Adv Sci：王玉东等团队发现抗精神病药物氯丙嗪衍生物通过靶向GRP75抑制子宫内膜癌

2024年2月，上海交通大学王玉东教授团队联合华东理工大学李剑教授团队在Advanced Science（IF=14.3）上发表题为“Targeting GRP75 with a Chlorpromazine Derivative Inhibits Endometrial Cancer Progression Through GRP75–IP3R-Ca2+-AMPK Axis”的文章。

通过表型实验初筛发现抗精神病药物中吩噻嗪类药物氯丙嗪具有显著的抗子宫内膜癌（EC）活性（图1A）。接下来研究人员通过ABPP实验鉴定到了氯丙嗪的潜在作用靶标是热休克蛋白70家族成员GRP75（HSPA9A），进一步的MST和分子对接实验验证了二者的相互作用（图1B-D）。最后，转录组学结合功能性实验结果表明，氯丙嗪通过靶向GRP75，抑制其与肌醇三磷酸受体（IP3R）的相互作用，破坏线粒体相关内质网膜（MAM）结构完整性，减少Ca2+从内质网向线粒体输入，引发线粒体能量平衡失调并激活AMPK通路，从而抑制子宫内膜癌进展（图1E-F）。本研究为传统应用于治疗精神分裂疾病的“老药”氯丙嗪找到了新的应用方向，也为子宫内膜癌的临床治疗提供了新的可能。

图1  抗精神病药物氯丙嗪衍生物通过靶向GRP75调控AMPK通路，抑制子宫内膜癌

氯丙嗪Chlorpromazine 是一种口服有效的、可透过血脑屏障的抗精神病剂，能有效拮抗 D2 多巴胺受体和 5-HT2A，已广泛用于精神分裂症和其他精神疾病。氯丙嗪Chlorpromazine 可通过多种途径发挥抗癌活性，包括抗增殖、诱导自噬和周期停滞 (G2-M 期)、抑制细胞色素 c 氧化酶 (CcO)、抑制肿瘤生长和转移以及抑制肿瘤免疫逃逸等。Chlorpromazine 还能阻断 hNav1.7 通道 (IC50=25.9 μM; 浓度依赖的方式) 和 HERG 钾通道 (IC50=21.6 μM) ，其在止痛以及心律失常方面也具有较好的研究潜力。氯丙嗪Chlorpromazine 也能抑制网格蛋白介导的内吞作用。

上世纪50年代，丙氯拉嗪(prochlorperazine，PCZ)就被美国FDA批准用于治疗精神病，尽管它现在已经被新的抗精神病药物所取代，但今天仍被用来缓解恶心和呕吐。而在不久前，研究人员发现了它的新用途：丙氯拉嗪可以通过抑制肿瘤细胞表面受体的内吞作用，来提高抗癌药物在癌症治疗中的功效。 研究发现，丙氯拉嗪联合EGFR抑制剂西妥昔单抗可增强西妥昔单抗的耐药性，与西妥昔单抗单药治疗相比，使用丙氯拉嗪的联合治疗更能抑制肿瘤生长。不仅如此，在同免疫药物的联合治疗研究中，也同样发现丙氯拉嗪可以提高PD-L1单抗的抗癌疗效。

事实上，有一些研究对多种抗精神病药物（利血平，氯丙嗪，氟哌啶醇，匹莫齐特，利培酮和奥氮平）在淋巴细胞瘤，神经母细胞瘤，肺癌，和乳腺癌中的抗癌作用都做了分析，结果表明几乎所有的药物都可以选择性地抑制癌细胞。此外，研究人员还发现，奥氮平和匹莫齐特通过破坏体内胆固醇平衡发挥其细胞毒性，如同化疗药物一样，抗精神病类的药物也可以杀死癌细胞。

不仅如此，有一些抗精神病药物还能延缓抗肿瘤药物的耐药性。例如在使用EGFR抑制剂产生耐药的肺癌患者中，研究人员发现磷脂酰肌醇3激酶（PI3K）/ AKT途径被激活，PI3K / AKT信号通路可以参与细胞的增殖，存活，血管生成和转移。他们认为，这个信号传导途径的激活是导致靶向药产生耐药的原因之一。因此PI3K途径抑制剂的出现，可能是针对EGFR抑制剂耐药性的一种解决方案。

氟喷托醇是用于治疗精神分裂症或抑郁症的高效抗精神病药，在被用于治疗抑郁症癌症患者，取得了很好的疗效。最近的研究表明，氟喷托醇可诱导T790M突变肺癌细胞凋亡，并与吉非替尼协同作用，以逆转EGFR抑制剂的耐药性。通过试验，研究人员证实了氟喷托醇可以通过阻断PI3K / AKT信号通路从而抑制了非小细胞肺癌细胞系的细胞增殖并诱导了细胞凋亡。因此氟喷托醇可作为治疗肺癌的新型PI3K抑制剂，一个潜在的肺癌抗癌药，减缓靶向药物的耐药性。

另一个抗精神病药物喷氟利多也被选为抗癌药的候选药物，喷氟利多的抗癌机制是可以抑制癌细胞的生长。有研究发现喷氟利多将乳腺癌的生长抑制了49％，在通过心内和颅内注射引入乳腺癌细胞后，喷氟利多在抑制转移性脑肿瘤的生长上分别为90％和72％。此外，喷氟利多还可以抑制腺癌细胞的生长，治疗24小时后，仍可以达到50%的抑制效果。

上述抗精神病药物的研究有些已经在临床中使用，有些还在研究阶段。抗精神病药物虽然被证实在抗癌中有一定的疗效，但不可自行服用，要谨遵医嘱，按需服用。

原始出处：

Targeting GRP75 with a Chlorpromazine Derivative Inhibits Endometrial Cancer Progression Through GRP75–IP3R-Ca2+-AMPK Axis，Adv Sci (Weinh) . 2024 Apr;11(15):e2304203. doi: 10.1002/advs.202304203