Science子刊：中山大学最新研究表明LINC01956的动态结构重塑增强了MGMT甲基化胶质母细胞瘤对替莫唑胺的耐药性！

刺激诱导的RNA动态结构重塑维持细胞生理功能和存活的机制尚不清楚。

2024年10月2日，中山大学Li Jun、宋立兵、张弩共同通讯在Science Translational Medicine在线发表题为“Dynamic structural remodeling of LINC01956 enhances temozolomide resistance in MGMT-methylated glioblastoma”的研究论文，该研究表明LINC01956的动态结构重塑增强了MGMT甲基化胶质母细胞瘤对替莫唑胺的耐药性。

该研究发现在MGMT启动子甲基化胶质母细胞瘤(GBM)中，RNA解旋酶DEAD-box解旋酶46 (DDX46)被替莫唑胺(TMZ)激活的检查点激酶1 (CHK1)磷酸化，导致密集到松散的构象变化和DDX46解旋酶活性增加。DDX46介导的LINC01956的三级结构重塑将LINC01956的结合基序暴露于O⁶-甲基鸟嘌呤DNA甲基转移酶(MGMT)的3 '非翻译区。这加速了MGMT mRNA向RNA输出机制的募集，加速了MGMT mRNA从细胞核向细胞质的运输，从而增加了MGMT丰度和TMZ抗性。通过患者来源的异种移植(PDX)和肿瘤类器官模型，用CHK1抑制剂SRA737治疗可以消除TMZ诱导的LINC01956的结构重塑和随后的MGMT上调，使TMZ抗性MGMT启动子甲基化的GBM对TMZ重新敏感。总之，这些发现强调了替莫唑胺诱导RNA结构重塑的机制，并可能代表了TMZ耐药MGMT启动子甲基化GBM患者的潜在治疗策略。

长链非编码RNAs (lncRNAs)被定义为长度超过200个核苷酸(nt)的转录本，其蛋白质编码能力有限或没有，可以折叠成复杂的二级或三级结构。这些lncRNAs与其他细胞分子相互作用，包括DNA、RNA和蛋白质。与其非保守的一级结构相比，lncRNAs的二级或三级结构—包括发夹、内环、凸起、多分支环和假结—更为保守，且与其生物学功能密切相关。近年来，多项研究报道lncRNAs的二级或三级结构还通过调控染色质修饰、转录、翻译和RNA代谢参与多种生物过程。

动态结构重塑对RNA的功能和调控至关重要。例如，RNA解旋酶(RNA helicase maleless, MLE)介导的lncRNA roX2的结构重塑为蛋白质募集提供了平台，从而激活了雄性X染色体上的基因。lncRNA母系表达基因3 (MEG3)的假结三级结构的点突变介导破坏导致MEG3依赖性p53刺激的抑制，而m⁶A修饰介导的转移相关肺腺癌转录物1 (MALAT1)发夹结构的破坏促进了与其靶蛋白的相互作用。RNA结构的动态变化是细胞对外部刺激反应的主要调节因子。这些研究表明，lncRNAs可能通过动态结构重塑来响应各种环境刺激，发挥不同的功能。

SRA737在体外使TMZ抗性GBM细胞对TMZ处理敏感（图源自Science Translational Medicine）

替莫唑胺(TMZ)诱导的O⁶-甲基鸟嘌呤(O⁶-MetG)是引发细胞凋亡的最有效致死因子;然而，O⁶-MetG DNA甲基转移酶(MGMT)去除O⁶-MetG可以保护胶质母细胞瘤(GBM)细胞免受TMZ的肿瘤杀伤作用。MGMT高表达与GBM中TMZ耐药性相关，启动子甲基化介导的MGMT下调与TMZ治疗致敏相关。在约10%的GBM肿瘤中发现MGMT启动子甲基化与TMZ反应不一致。MGMT启动子甲基化的GBM患者在TMZ治疗后可动态诱导MGMT表达，这导致TMZ治疗方案无效。然而，TMZ诱导MGMT上调的机制尚不清楚。

在这项研究中，作者证明TMZ激活了MGMT甲基化GBM中的CHK1/ DDX46轴，这有助于解开LINC01956的茎环结构，暴露MGMT mRNA和RNA输出复合物的结合区域，从而引发MGMT mRNA的快速核输出和MGMT的翻译，从而导致TMZ抗性。该研究促进了目前对GBM中TMZ耐药的分子机制的理解。此外，基于LINC01956表达和MGMT启动子甲基化将GBM患者分层为亚组可能有助于为GBM患者制定准确和个性化的治疗策略。

参考消息：

https://www.science.org/doi/10.1126/scitranslmed.ado1573