【期刊导读】HBsAg和HBsAb双阳性的慢乙肝患儿更易实现临床治愈

编者按

HBsAg和HBsAb共存是HBV感染的罕见血清学模式，其潜在机制和临床意义尚未明确。据报道，在全球范围内HBsAg和HBsAb双阳性的流行率低于10%，在我国大陆约为2.4% - 5.8%。先前的研究主要集中在慢乙肝成人，已有证据表明HBsAg和HBsAb双阳性的慢乙肝患者经聚乙二醇干扰素α（PEG IFNα）单药治疗可获得临床治愈，而目前关于儿童的研究有限。

来自中南大学湘雅公共卫生学院的彭松绪教授团队在BMC Medicine发表成果，探讨了慢乙肝儿童血清学特征与临床结局的相关性，结果显示：在接受抗病毒治疗（95%为核苷联合干扰素α/聚乙二醇干扰素α）的慢乙肝儿童和青少年中，HBsAg和HBsAb双阳性的患儿获得HBsAg清除、HBeAg清除、HBV DNA检测不到的比例显著更高。此外，HBsAb水平和年龄可预测HBsAg清除。

研究方法

这项回顾性队列研究纳入2016年6月至2023年4月在湖南省儿童医院接受抗病毒治疗的1 - 17岁初治慢乙肝儿童和青少年。患儿分为HBsAb阳性组（基线时HBsAg和HBsAb均为阳性）和HBsAb阴性组（基线时HBsAg为阳性）。HBsAb阳性的阈值为＞10 IU/L（1 log₁₀ IU/L）。

主要结局为HBsAg清除（连续两次＜0.05 IU/mL）。其他结局包括HBeAg清除（＜1 COI）和HBV DNA检测不到（＜100 IU/mL）。采用Cox比例风险回归分析评估HBsAg和HBsAb共存与临床结局之间的相关性。

患者特征

共纳入372例慢乙肝患儿，其中62.10%（231例）为男性，23.39%（87例）的患儿HBsAg和HBsAb均为阳性。HBsAb阳性组和HBsAb阴性组在性别、母体HBV感染状况、抗病毒治疗方案、HBV基因型、炎症等级、纤维化分期、HBeAg阳性率方面均无显著差异。HBsAb阳性组的HBsAg、HBV DNA中位水平显著低于HBsAb阴性组，而ALT和AST的中位水平显著高于HBsAb阴性组。HBsAb阳性组开始抗病毒治疗的中位年龄显著小于HBsAb阴性组（3岁 vs. 5岁, P = 0.003）。

所有患儿均接受抗病毒治疗，其中94.62%为核苷（酸）类似物（NAs）与IFNα / PEG IFNα联合治疗，其余为单药治疗（NAs单药、IFNα / PEG IFNα单药），HBsAb阳性组和阴性组在这两种治疗方案的占比上无显著差异（P = 0.135）。

表1：患者特征

研究结果

01 HBsAg和HBsAb双阳性的慢乙肝患儿更容易实现临床治愈

在407.95 人-年（PYs）随访期间，HBV DNA检测不到的粗发生率为71.58 / 100 PY，比HBsAg清除（21.40 / 100 PY, 719.93 PYs）和HBeAg血清学转换（32.88 / 100 PY, 568.73 PYs）更为常见且发生速度更快。随访结束时，154例患儿实现HBsAg清除，其中54例（37.46 / 100 PY）为HBsAb阳性组，100例（17.37 / 100 PY）为HBsAb阴性组。

HBsAb阳性组和HBsAb阴性组的HBeAg清除率和HBV DNA检测不到的比例分别为49.51 vs. 28.66 / 100 PY（HR = 1.73; 95% CI: 1.24 - 2.38）、92.11 vs. 66.54 / 100 PY（HR = 1.38; 95% CI: 1.05 - 1.81），均具有显著差异。

表2：不同HBsAb状态的临床结局

Kaplan-Meier曲线分析表明，随访期间HBsAb阳性组的HBsAg清除率、HBeAg清除率、HBV DNA检测不到的比例均显著高于HBsAb阴性组（P 均 < 0.05）。

图1：Kaplan-Meier曲线分析HBsAb阳性组和HBsAb阴性组的临床结局

02 不同HBsAb状态与临床结局的相关性

进一步亚组分析发现，基因型C型和炎症分级为0 - 1级的患者HBsAb阳性与HBsAg清除独立相关（HR = 3.99, 95%CI: 1.11 - 14.39; HR = 2.40, 95%CI: 1.13 - 5.12）。基因型C型和炎症分级为2 - 4级的患者HBsAb阳性与HBV DNA检测不到独立相关（HR = 4.03, 95%CI: 1.51 - 10.72; HR = 1.99, 95% CI: 1.10 - 3.61）。在所有亚组中，均未发现HBsAb状态与HBeAg清除之间存在相关性。

图2：根据HBsAb状态对临床结局进行亚组分析

限制性立方样条分析表明，校正其他协变量后，HBsAb水平与HBsAg清除（P-nonlinear = 0.813, P-overall < 0.001）和HBV DNA检测不到（P-nonlinear = 0.145, P-overall < 0.001）之间存在线性剂量-反应关系。随着治疗开始HBsAb水平升高，HBsAg清除和HBV DNA检测不到的比例也相应增加。

图3：限制性立方样条分析HBsAb水平与临床结局之间的剂量-反应关系

03 HBsAb ≥ 0.84 log₁₀ IU/L且年龄 ≤ 5岁的患者累积HBsAg清除率最高

受试者工作特征曲线分析表明，HBsAb水平预测HBsAg清除的曲线下面积（AUC）为0.63（95% CI: 0.57 - 0.69, P < 0.001）。进一步结合年龄，AUC提高到0.71（95% CI: 0.66 - 0.76, P < 0.001），敏感性为0.77，特异性为0.47。HBsAb ≥ 0.84 log₁₀ IU/L且年龄 ≤ 5岁的患者累积HBsAg清除率最高（P < 0.001）。HBsAb ≥ 0.84 log₁₀ IU/L和年龄 ≤ 5岁预测HBsAg清除的阳性预测值（PPV）分别为60.34%和54.50%，这两项指标组合的PPV更高，为68.29%。

图4：HBsAb水平和年龄对HBsAg清除的预测作用。

（A）HBsAg清除的受试者工作特征曲线分析；

（B）根据基线HBsAb和年龄预测HBsAg清除的Kaplan-Meier曲线分析；

（C）根据基线HBsAb和年龄比较HBsAg清除率。

*P < 0.05, **P < 0.01, ***P < 0.001

肝霖君有话说

本研究所纳入的慢乙肝儿童和青少年中，约有23%的患儿为HBsAg和HBsAb双阳性，这部分患儿经抗病毒治疗后HBsAg清除率、HBeAg清除率、HBV DNA检测不到的比例均显著更高。HBsAb阳性的慢乙肝患儿具有较低的HBsAg水平和HBV DNA水平，这可能是由于HBsAb通过中和HBsAg，从而降低HBsAg水平；并且HBsAb产生意味着机体内存在一定的免疫应答，从而降低HBV DNA水平。

先前有研究报道HBsAg和HBsAb同时存在的未经治疗的慢乙肝患者可能有更高的显著肝纤维化和肝硬化风险，在本研究中，HBsAb高水平的低龄患儿更有可能实现HBsAg清除，因此建议这类患儿积极接受抗病毒治疗，以获得更好的远期结局。

参考文献：  

Gu YP, Li SJ, Yao ZZ, et al. Characteristics and clinical treatment outcomes of chronic hepatitis B children with coexistence of hepatitis B surface antigen (HBsAg) and antibodies to HBsAg [J]. BMC Med, 2024, 22(1): 77.