【期刊导读】首个荟萃分析：聚乙二醇干扰素α治疗慢性HBV感染患者获得HBsAg清除的预测因素

编者按

临床治愈是现阶段慢乙肝治疗的理想目标。基于聚乙二醇干扰素α（PegIFNα）的治疗是当前实现临床治愈的最佳选择。扩大慢乙肝受益人群和优化治疗策略提升临床治愈率以改善远期预后是当前乙肝治疗探索的主要方向。目前已有多项临床研究结果表明，患者治疗前的基线特征、治疗过程中的病毒学和免疫学生物标志物可预测乙肝表面抗原（HBsAg）清除。由于各研究的患者特征、治疗持续时间和样本量存在差异，预测因素与HBsAg清除的关系尚不明确。

近期，来自上海交通大学医学院附属瑞金医院谢青教授、辛海光教授、王伟静教授团队在Hepatology international发表了系统评价和荟萃分析，探讨基于PegIFNα治疗获得HBsAg清除的独立相关因素。

研究方法

遵循系统综述和荟萃分析的首选报告指南（PRISMA）。研究方案已在PROSPERO注册中心注册（CRD 42023418241）。

文献检索

两位研究人员以PICOS标准为指导，对PubMed、EMBASE、Cochrane对照试验中央注册库和Web of Science数据库进行了全面检索，旨在识别数据库成立至2022年9月28日期间发表的相关文章。在筛选过程中进行文献更新，并检查了检索到的原始报告和综述文章的参考文献列表，以确定是否有其他研究未被纳入。

图1：meta分析文献筛选流程图

纳入标准

（1）以英文发表的临床研究；

（2）患有慢乙肝的成年患者；

（3）采用PegIFNα治疗持续时间≥ 6个月（每周一次）；

（4）HBsAg清除定义为HBsAg < 0.05 IU/mL 伴或不伴乙肝表面抗体（抗-HBs）> 10 IU/mL；

（5）报道至少一个采用PegIFNα单药或基于PegIFNα治疗后HBsAg清除的预测因素。优先评估随访结束时的结局（如果报告），对于在随访结束时未报告结局的研究则评估治疗结束时的结局；

（6）对基于PegIFNα治疗HBsAg清除的预测因素进行统计学分析时，应采用多因素Cox回归或Logistic回归分析。

研究特征

共纳入2009年至2023年间进行的27项研究，涉及7913名患者，其中5706名患者为男性，这些研究的样本量从42人到2579人不等，大多数在中国进行（22项研究）。治疗持续时间各不相同，最常见的是48周（17项研究），2项研究为24 - 48周，4项研究为48 - 96周，3项研究为96周，1项研究超过96周。PegIFNα停药后的随访期为0至360周。

研究结果

基线特征与HBsAg清除的相关性

荟萃分析主分析结果显示：基线HBsAg、基线HBV DNA、年龄、性别、基因型、治疗策略与基于PegIFNα的治疗获得的HBsAg清除独立相关。基线HBsAg（log₁₀ IU/mL）和HBV DNA（log₁₀ IU/mL）越低越易获得HBsAg清除。然而，基线HBeAg（log S/CO）与HBsAg清除无统计学意义。年龄越小越容易获得HBsAg清除；男性比女性更难实现HBsAg清除，但两项性别相关研究的样本量存在显著差异（2579 vs. 60）；基因型A患者比基因型B、D患者更易实现HBsAg清除；PegIFNα联合NAs治疗较PegIFNα单药更易获得HBsAg清除。

根据PegIFNα治疗疗程是否超过48周标准疗程进行亚组分析。6项研究汇总结果为：年龄与治疗周期≤ 48周的HBsAg清除率无显著相关性。

表1：总人群基线特征相关预测因素

*与HBsAg清除统计学显著相关

治疗中病毒学和生化因素与HBsAg清除的相关性

荟萃分析主分析结果显示：治疗第12、24周HBsAg水平及其较基线降幅、第12周HBsAg较基线降幅≥ 1 log₁₀ IU/mL、≥ 0.5 log₁₀ IU/mL、第12周ALT升高与基于PegIFNα的治疗获得的HBsAg清除独立相关。第12周、24周HBsAg水平（log₁₀ IU/mL）越低越容易获得HBsAg清除。第12周、24周HBsAg (log₁₀ IU/mL)较基线降幅越大越易获得HBsAg清除。第12周HBsAg较基线下降幅度≥ 1 log₁₀ IU/mL、≥ 0.5 log₁₀ IU/mL易获得HBsAg清除；第12周ALT（ULN）较基线升高幅度越大越易获得HBsAg清除。

亚组分析显示，当治疗持续时间超过48周时，第12周的HBsAg与HBsAg清除无显著相关性;第24周的HBsAg水平可能是一个更好的预测因子。因此，对于持续时间超过48周的PegIFNα治疗，推荐的预测时间点应移至第24周。

表2：总人群治疗过程中应答预测因素

*与HBsAg清除统计学显著相关

纳入研究主要为亚洲人群，与总体人群相比，在基于亚洲人群的亚组分析中观察到相似的结果。

在纳入的研究中，有许多HBsAg清除相关的预测因素由于只有一项研究报告了数据，因此无法合并数据。如病毒学指标: HBsAg组成（大型乙型肝炎表面蛋白（LHB）、中型乙型肝炎表面蛋白（MHB））、定量乙型肝炎核心抗体（qAnti-HBc）基线水平、治疗中乙型肝炎核心相关抗体（HBsAb）增幅、乙型肝炎核心相关抗原（HBcrAg）基线水平、治疗中的水平及其降幅等；生化学指标：肌酐（Cr）、血红蛋白（HGB）、血小板（PLT） ；免疫学及其他生物标志物：单核细胞髓源性抑制细胞（mMDSCs）、CD4⁺ Treg、CD86 pDC、CXCL9、基线microRNA-3960、microRNA-126-3p等。

肝霖君有话说

慢性乙型肝炎的临床治愈仍具有挑战性，许多新药在临床I/II期因疗效不佳或安全性问题而停止研究。备受瞩目的GSK3228836已进入III期临床试验，但24周随访结果表明持久性不佳。基于PegIFNα的治疗仍然是实现功能性治愈和停药后持续应答的首选。在新药开发中与PegIFNα联合治疗优于新药单药疗效且持久性更好。

过去20年来，通过某些预测因素或生物标志物分层，在实现临床治愈方面取得了进展。根据慢乙肝患者的特征识别出“优势患者”，是提高PegIFNα治疗获得临床治愈的切实可行的方法。该荟萃分析是首个经同行评议发表的基于PegIFNα治疗的HBsAg清除预测因素的研究，对后续开发更好的HBsAg清除综合预测模型以指导个性化治疗并实现PegIFNα的更高成本效益意义重大。

参考文献：

Jiang S, Guo S, Huang Y, et al. Predictors of HBsAg seroclearance in patients with chronic HBV infection treated with pegylated interferon-α: a systematic review and meta-analysis[J]. Hepatol Int. 2024. doi: 10.1007/s12072-024-10648-8. Epub ahead of print. PMID: 38461186.