【柳叶刀肿瘤学】点评eBEACOPP达卡巴嗪取代丙卡巴肼治疗HL：需最小化临床和生物学危害

在过去的二十年中，进展期经典型霍奇金淋巴瘤患者一线治疗的研究工作集中在最小化毒性的同时保持有效性。含丙卡巴肼的化疗方案与血细胞减少和不孕症相关，提示存在干细胞毒性。在治疗霍奇金淋巴瘤时，增强剂量的博来霉素-依托泊苷-阿霉素-环磷酰胺-长春新碱-丙卡嗪-泼尼松龙（eBEACOPP）方案中丙卡巴肼越来越多地被达卡巴嗪所取代（eBEACOPDac），以降低毒性。为了研究这一药物替代对干细胞突变负担、患者生存和毒性的影响，学者开展了一项大样本回顾性研究并发表于《The Lancet Oncology》，同期发表点评文章。

这项多中心回顾性研究首次证明淋巴瘤化疗对体细胞组织、肿瘤和胚系基因组健康的影响。纳入eBEACOPDac治疗的患者312例，并匹配德国HD18试验中接受eBEACOPP的患者，两组各248例，基线特征大体相似。312例成年进展期经典型霍奇金淋巴瘤患者(年龄为16岁；186例[60%]为男性；中位随访36个月)接受eBEACOPDac方案，3年无进展生存率为93.3%，与德国HD18试验中接受eBEACOPP的匹配良好的患者群体相似（93.3%）。虽然该研究的回顾性设计导致无法证实eBEACOPDac与eBEACOPP相比的非劣效性，但值得注意的是治疗毒性急剧下降。与接受eBEACOPP治疗的英国真实世界数据集相比，eBEACOPDac队列患者对红细胞输注和非选择性住院的需求较低，性功能损害也较低，未报道无精症（7例患者中0例vs 7例患者中6例[86%]，但精子畸形症很常见，正常形态精子的中位数比例为2.5%）。所有年龄小于35岁的女性患者均恢复月经（eBEACOPDac组65例[100%]，eBEACOPP组28例中25例[89%]）。尽管该研究仅在少数病例中进行了精液分析，月经恢复也不能反映生育状况，但性腺毒性的降低对于大多数年轻经典型霍奇金淋巴瘤患者仍非常重要。

正常组织的基因组分析也有力支持上述结果。eBEACOPP治疗患者（n=5）外周血中造血干细胞和祖细胞（HSPC）集落的突变负荷惊人地高于未接受含丙卡嗪化疗的患者(即eBEACOPDac [n=4]或阿霉素-博来霉素-长春碱-达卡巴嗪[ABVD；n=3)。

更令人意想不到的是，在一例女性患者接受eBEACOPP治疗后生育的三个孩子中检测到大量de-novo胚系点突变，而化疗前生育的两个孩子无该突变；在接受eBEACOPP治疗的一例男性的HSPC和精子中发现与丙卡嗪暴露相关的两个新的突变特征（SBSA [SBS25-like]和SBSB），从而引起对长期基因组健康和对eBEACOPP治疗患者后代潜在影响的关注。

已知丙卡巴肼具有致癌作用，在高累积剂量下与继发性胃癌、结直肠癌和胰腺癌的高风险相关，而该研究的突变分析为丙卡巴肼引起的DNA损伤提供了新的见解。诚然，该研究有一些局限性，包括分子评估的患者数量少，化疗前突变状态的数据缺乏，随访时间短（无法对含丙卡巴肼和含达卡巴嗪的治疗进行比较），以及未评估突变负担对临床结局的影响；该研究仍促进了新方法的使用，即通过评估临床效果和可能加速的基因组损伤来评估治疗毒性。

经典型霍奇金淋巴瘤的一线治疗选择已经扩大。维布妥昔单抗-依托泊苷-环磷酰胺-阿霉素-达卡巴嗪-地塞米松（BrECADD）方案加入维布妥昔单抗，不使用长春新碱和博来霉素，用达卡巴嗪替代丙卡嗪，与eBEACOPP相比，在进展期经典型霍奇金淋巴瘤患者中显示出更高的疗效和耐受性。BrECADD组治疗相关发病率显著降低(相对危险度0.72；P<0.0001)， 4级血液学事件较少（231/738 [31%] vs 382/732 [52%]），输血需求减少(红细胞输注：178/738 [24%] vs 384/732 [52%]；血小板输注：125/738 [17%] vs 248/732 [34%])，任何级别周围感觉神经病变的发生率均较低（737例患者中有287例[39%]对732例患者中有360例[49%]）。在4年时，两个治疗组的总生存率相似（98.6% vs 98.2%），无进展生存率更高(94.3% vs 90.9%；风险比0.66；p=0·035)；BrECADD与eBEACOPP相比，性功能恢复更常见。

SWOG S1826试验近期比较了阿霉素-长春花碱-达卡巴嗪（AVD）联合纳武利尤单抗或维布妥昔单抗治疗III期或IV期经典型霍奇金淋巴瘤的疗效。纳武利尤单抗+AVD的2年无进展生存率为92%，维布妥昔单抗+AVD的2年无进展生存率为83% (HR=0.45，p<0.001)。除中性粒细胞减少症和关节痛外，所有不良事件在维布妥昔单抗+AVD组均更常见；值得注意的是，纳武利尤单抗+AVD组发生任何级别周围感觉神经病变的比例为29%（139/482），维布妥昔单抗+AVD组为56%（266/476）。目前没有关于性腺毒性和二次肿瘤的数据。

尽管取得了这些令人印象深刻的结果，但由于准入和价格限制，纳武利尤单抗+AVD或BrECADD未在全球范围内被采用为新的治疗标准。因此，鉴于上述研究显示eBEACOPDac耐受性的改善并保持最佳疾病控制，为其在治疗经典型霍奇金淋巴瘤成人患者中避免使用含丙卡巴肼方案时提供了依据。在治疗选择有限的常规临床实践中，用达卡巴嗪替代一线eBEACOPP中的丙卡巴肼很容易实现，并且可以在资源消耗最小的情况下迅速实施，为降低治疗毒性和改善年轻霍奇金淋巴瘤患者的基因组和生殖健康提供了一种直接手段。

无论采用何种计划，经典型霍奇金淋巴瘤患者及其后代的基因组健康状况都需要在不同随访时间点监测的大量患者群体的前瞻性研究中得到验证。应监测突变负荷，因为它可能与第二肿瘤、心血管疾病和不孕症相关。该研究提高了对经典型霍奇金淋巴瘤幸存者晚期效应的理解，并为选择最有效、毒性最小的一线治疗提供了可负担的基础。

参考文献

1.Santarsieri A,et al.The genomic and clinical consequences of replacing procarbazine with dacarbazine in escalated BEACOPP for Hodgkin lymphoma: a retrospective, observational study.Lancet Oncol . 2024 Dec 11:S1470-2045(24)00598-9. doi: 10.1016/S1470-2045(24)00598-9.

2.Viviani S,Tarella C.Hodgkin lymphoma therapy: minimising clinical and biological harms.Lancet Oncol . 2024 Dec 11:S1470-2045(24)00655-7. doi: 10.1016/S1470-2045(24)00655-7.