JCO:权衡麻醉剂利弊:丙泊酚可能影响高危急性淋巴细胞白血病患儿的认知发展

2025-01-07 儿童肿瘤前沿 儿童肿瘤前沿 发表于陕西省

研究结果表明,丙泊酚的累积使用与治疗完成后一年内患者反应时间和处理速度的下降密切相关。这一发现为临床实践提供了重要参考,提示在儿童肿瘤治疗中,应权衡麻醉剂的使用,尽量减少对认知功能可能产生的不良影响。

急性淋巴细胞白血病(ALL)是儿童中最常见的恶性肿瘤之一,占所有儿童癌症的25%以上。随着现代化疗和支持治疗的进步,ALL的治愈率在高收入国家已超过90%,但长期生存者常面临治疗相关的长期副作用,其中包括神经认知功能障碍。

神经认知障碍通常表现为执行功能、注意力和工作记忆的减退,对儿童的学习能力和生活质量造成严重影响。既往研究已发现,这些障碍可能与白血病治疗过程中使用的鞘内甲氨蝶呤(IT-MTX)和全身化疗药物相关。此外,临床观察和动物模型均提示,麻醉剂的暴露可能是另一个潜在的危险因素。

儿童ALL治疗方案中需要多次腰椎穿刺(LP)以进行鞘内化疗,这使得患者在治疗过程中不可避免地接受多次麻醉。然而,目前关于麻醉暴露对神经认知功能的具体影响研究较少,且相关数据存在较多争议。因此,明确麻醉剂,特别是丙泊酚(Propofol)的长期影响,有助于优化治疗策略,减少神经认知功能的损害。

近日,Sarah Alexander 研究团队在 Journal of Clinical Oncology 发表了一篇题为 Impact of Propofol Exposure on Neurocognitive Outcomes in Children With High-Risk B-ALL: A Children’s Oncology Group Study 的研究论文。本研究基于儿童肿瘤组(COG)多中心队列,系统评估了高危急性淋巴细胞白血病(B-ALL)患儿接受丙泊酚麻醉后对神经认知功能的影响。研究结果表明,丙泊酚的累积使用与治疗完成后一年内患者反应时间和处理速度的下降密切相关。这一发现为临床实践提供了重要参考,提示在儿童肿瘤治疗中,应权衡麻醉剂的使用,尽量减少对认知功能可能产生的不良影响。

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1 研究设计与方法

1.1 研究对象

研究纳入了144名6-12岁的高危B-ALL患儿,所有患者均参与COG AALL 1131 III期临床试验。患者被分为两组:高风险组(73.6%)和极高风险组(26.4%),并接受统一的治疗方案,包括诱导化疗和鞘内注射化疗。在治疗期间和治疗结束后1年,研究团队系统记录了患者的所有麻醉暴露情况,并对神经认知功能进行了评估。

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表1. 受试者人口统计学和治疗特征

1.2 麻醉暴露:

治疗过程中,144名患者平均接受了27次麻醉事件(范围1-37次,中位数27次)。在所有麻醉事件中,丙泊酚是使用最广泛的麻醉剂,其中97.2%的患者至少使用过一次丙泊酚,平均累积剂量为112.3 mg/kg。腰椎穿刺相关的麻醉暴露占总暴露的 80%,丙泊酚的平均剂量为 4.0 mg/kg。

除了腰椎穿刺,麻醉还用于骨髓穿刺、中心静脉置管、影像学检查和其他少数非肿瘤相关操作(如支气管镜检查、牙科手术等)。

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表2. 从研究入组至白血病治疗完成后1年的144例患者的麻醉持续时间。麻醉事件的频次和用途,如腰椎穿刺、骨髓穿刺和其他相关手术。

1.3 神经认知评估

患者的神经认知功能通过Cogstate 任务工具进行标准化评估,重点考察以下几个关键认知领域:

▪️反应时间与处理速度(Detection任务):简单反应时间测试,反映处理速度的敏感指标。

▪️注意力(Identification任务):通过视觉注意力任务评估注意力的维持能力。

▪️工作记忆(One-Back准确性):评估短期记忆的更新和维持能力。

▪️执行功能(Groton Maze任务):规划与问题解决能力。

评估分两个时间点:治疗期间(基线,治疗开始后的前三个月)和治疗完成后1年。

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表3. 累积麻醉暴露,Cogstate任务的设计和功能

研究团队使用多变量线性回归模型,分析了丙泊酚累积暴露对神经认知功能的独立影响。模型中控制了多个潜在混杂因素,包括基线神经认知评分、年龄、性别、种族/民族、保险状态和白血病风险组,以确保结果的稳健性。

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表5:丙泊酚累积暴露量对白血病治疗完成后一年的反应时间/处理速度的影响,考虑基线神经认知评分、年龄、性别、人种/种族、保险状况和白血病风险组的多变量分析

2 实验数据与结果

2.1 麻醉剂暴露与认知:

结果显示停药1年后,进行神经认知评估

▪️反应时间/处理速度:损伤比例显著增加,24.2%的患者受损(P<0.001)。

▪️注意力和工作记忆:患者注意力损伤比例为27.8%(P<0.001),工作记忆损伤为13.5%(P=0.01)。

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图 A1:比较人群预期评分(深绿色)和ALL儿童队列评分(浅绿色)

2.2 丙泊酚累积暴露的影响

每10 mg/kg丙泊酚暴露,反应时间/处理速度的Z分数下降0.05(P=0.03)。而其他麻醉剂(如氟烷和芬太尼)未显示出显著关联。

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表6: 麻醉暴露类型与Cogstate结局的校正关联

3 研究结论

研究表明,丙泊酚的累积暴露是高危B-ALL儿童神经认知功能下降的独立风险因素。尤其是反应时间/处理速度的显著下降,与丙泊酚累积剂量呈负相关,而注意力和工作记忆未表现出类似的显著关联。

研究推测,丙泊酚可能通过以下两种潜在机制机制影响神经认知功能:1)白质微结构发育:丙泊酚可能干扰髓鞘形成,降低神经信号传导效率。2)认知效率下降:简单反应时间测试是一个高度敏感的指标,能够早期检测认知功能的变化。减少丙泊酚的使用或优化麻醉方案可能是降低高危B-ALL儿童长期认知损伤风险的重要策略。例如:1)优先使用局部麻醉或非药物干预(如音乐疗法、分心技术);2)在麻醉不可避免时,选择最低剂量的丙泊酚。

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