Adv Sci：中山大学李明强/陶玉/李凯发现治疗肝纤维化的潜在新策略

肝纤维化是一种缺乏特异性临床治疗的慢性病理疾病。干细胞在再生医学中具有显著的潜力，为治疗肝纤维化提供了希望。然而，干细胞治疗受到潜在的免疫排斥反应、致癌风险、疗效差异和高成本的阻碍。基于干细胞分泌组的无细胞治疗为解决这些挑战提供了潜在的解决方案，但它受到低递送效率和快速清除的限制。

2024年6月14日，中山大学李明强、陶玉及李凯共同通讯在Advanced Science在线发表题为“Smart Microneedle Arrays Integrating Cell-Free Therapy and Nanocatalysis to Treat Liver Fibrosis”的研究论文，该研究开发了一种创新的方法，用于原位植入智能微针(MN)阵列，能够精确控制多种治疗剂直接进入纤维化肝组织。

通过整合无细胞和铂基纳米催化联合治疗，MN阵列可以使肝星状细胞失活。此外，它们促进细胞外基质过度降解75%以上，接近正常水平。此外，智能MN阵列可以提供肝细胞保护，同时将炎症水平降低约70-90%。它们还能清除几乎100%的活性氧和缓解缺氧。最终，这种治疗策略可以有效地抑制纤维化的进展。全面的体外和体内实验，辅以蛋白质组学和转录组学分析，证实了该方法治疗肝纤维化的有效性，具有巨大的临床应用前景。

肝纤维化是由病毒感染、饮酒、非酒精性脂肪变性、药物滥用和自身免疫等因素引起的。在早期阶段，肝实质细胞损伤促使肝细胞、库普弗细胞和窦内皮细胞释放促纤维化细胞因子和生长因子。这导致肝星状细胞(HSCs)的激活，其持续增殖并分泌大量细胞外基质(ECM)相关蛋白，导致过度的ECM积累和纤维形成。同时，纤维化诱导的缺氧环境抑制受损肝细胞的再生，加重肝细胞损伤。如果不及时干预，肝纤维化可能发展为肝硬化或肝细胞癌，导致终末期肝病。尽管肝纤维化很严重，但目前还没有直接治疗肝纤维化的方法。

微针(MN)阵列由于其精确、高效、无痛的特点，被认为是一种很有前途的给药平台。MNs的成分在很大程度上决定了它们在体内的降解率和药物释放行为。大豆分离蛋白(SPI)是从大豆中提取的一种来源广泛的天然蛋白，具有良好的生物相容性、生物可降解性和可加工性，在生物技术和生物材料领域广泛应用于水凝胶、膜或乳液。它基于植物的性质确保了在动物组织内的逐渐降解，使其成为一个有吸引力的候选物，可以结合到MN阵列中，以实现延长药物保留期。

构建和植入NIR反应性MN阵列的示意图（图源自Advanced Science ）

在此，作者提出了一种将无细胞治疗和铂基纳米催化治疗无缝集成的智能锰阵列原位植入的前沿方法。智能MN贴片具有穿透肝包膜的能力，并以可控和响应的方式将多种治疗剂直接输送到纤维化肝组织中，用于肝纤维化治疗。MNs是通过将热诱导结构未折叠的SPI与聚乙烯醇(PVA)混合制成的，其中包括干细胞分泌组封装的核壳纳米颗粒(SecNPs)、多功能PtNZs和中性蛋白酶(NPr)。在原位植入MN贴片后，MN内的PtNZs在将近红外(NIR)辐射转化为热能方面发挥了非凡的功效。这种光热效应导致植入部位局部温度升高，使其达到NPr的最佳催化温度，从而激活该蛋白酶。活化的NPr有效催化SPI水解，进一步诱导MNs的响应性降解和PtNZ和SecNPs的控制释放，最终对纤维化肝脏产生持久而精确的治疗效果。

释放的SecNPs被肝内造血干细胞、肝细胞和巨噬细胞内化，随后使造血干细胞失活，抑制ECM过度沉积，促进ECM降解，保护肝细胞免受损伤，促进肝细胞增殖，减轻炎症反应。同时，释放的PtNZs能够有效清除过量的ROS，缓解纤维化进程引起的缺氧微环境，从而有利于SecNPs介导的肝组织修复和再生。这种响应性MN阵列提供了一种有希望的策略，通过NIR响应和控制释放SecNPs和PtNZs，在治疗纤维化肝脏中获得显着的治疗效果，显示出显着的临床应用潜力。

原文链接：

https://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/advs.202309940