武汉大学张先正/陈巍海Biomaterials: 级联放大氧化应激的双金属纳米反应器用于互补的抗肿瘤化学动力-免疫联合治疗

化学动力治疗（CDT）可通过引发内源性的Fenton/Fenton-like反应破坏肿瘤细胞的氧化还原平衡来诱导肿瘤细胞发生氧化应激，可直接用于治疗肿瘤，同时还能诱导肿瘤细胞发生免疫原性死亡来激活抗肿瘤免疫响应，是一种极具临床转化潜力的肿瘤特异性治疗策略。然而，CDT的治疗效果和免疫激活效果往往受限于肿瘤微环境中微弱的酸度和较低的过氧化氢浓度。

近期，武汉大学张先正教授/陈巍海教授设计了一种具有微弱酸激活、过氧化氢自供给、透明质酸功能化的Ce-Cu双金属纳米反应器（CBPNs@HA）用于互补的化学动力-免疫联合治疗。CBPNs@HA可利用透明质酸的靶向作用在肿瘤部位富集，随后通过双金属间的协同效应实现在微酸性肿瘤微环境中高效催化Fenton-like反应，通过级联效应实现过氧化氢自供给并放大肿瘤细胞的氧化应激，从而激活抗肿瘤免疫响应。CBPNs@HA与免疫检查点阻断剂（αPD-1）联合治疗可显著提高抗肿瘤治疗效果，抑制原发肿瘤和转移肿瘤的生长。综上所述，我们的这项工作为增强CDT的治疗效果提供了一种新的策略，并为开发互补的化学动力-免疫联合治疗提供了一个新的方向。相关工作以“Bimetallic nanoreactor mediates cascade amplification of oxidative stress for complementary chemodynamic-immunotherapy of tumor”为题发表在Biomaterials。

【文章要点】

在这项研究中，作者通过调控NaOH的反应浓度，成功制备出形貌规则的Ce-Cu双金属过氧化物（CBPNs）以及透明质酸功能化后的Ce-Cu双金属过氧化物（CBPNs@HA）。随后通过透射电镜、粒径仪和X-射线光电子能谱仪等确定了CBPNs@HA的形貌、尺寸和化学组成（图1）。

图1. CBPNs和CBPNs@HA的形貌、尺寸和化学组成表征

作者通过对比两种单金属过氧化物（Cu-PNs和Ce-PNs）在微弱酸条件下（pH 6.8）的催化效率，发现CBPNs@HA和CBPNs在pH 6.8条件下的催化效率明显高于单金属。同时，透明质酸的修饰并没有明显降低CBPNs@HA的催化效率和微弱酸响应能力（图2）。

图2. CBPNs和CBPNs@HA在微弱酸条件下的催化性能和快速降解

随后作者在体外细胞层面探索了CBPNs@HA的治疗机制（图3），发现CBPNs@HA介导的级联效应可破坏肿瘤细胞的氧化还原平衡，放大肿瘤细胞的氧化应激并强力诱导肿瘤细胞发生免疫原性死亡（图4）。

图3. 探索CBPNs@HA介导的抗肿瘤治疗机制

图4. CBPNs@HA诱导肿瘤细胞发生免疫原性细胞死亡

进一步，作者在动物层面评估了CBPNs@HA与αPD-1互补的抗肿瘤治疗效果（图5）。在αPD-1的辅助下，CBPNs@HA可进一步抑制肿瘤生长，相比与CBPNs@HA，肿瘤抑制率进一步提高到95%，并激活了强大的抗肿瘤免疫响应（图6）。

图5. CBPNs@HA与αPD-1互补的抗肿瘤治疗评估

图6. CBPNs@HA与αPD-1互补的抗肿瘤免疫应答

最后，作者还对CBPNs@HA与αPD-1互补的抗肿瘤转移治疗进行了探索（图7）。在αPD-1的辅助下，CBPNs@HA极大地延长了转移小鼠的生存期。因此，这种由CBPNs@HA介导的CDT可与αPD-1介导的免疫疗法互补结合，增强化学动力-免疫疗法的治疗效果，从而抑制肿瘤转移。

图7. CBPNs@HA与αPD-1互补的抗肿瘤转移治疗

【结论与展望】

这项研究为增强化学动力-免疫互补疗法提供了一种新的策略，通过设计对弱酸性敏感的、具有协同催化效应和可启动级联反应的纳米反应器来增强CDT的治疗效果，解决了肿瘤微环境中过氧化氢浓度较低、酸度较弱的问题。通过与αPD-1介导的免疫治疗相互补结合，可显著抑制原发性和转移性肿瘤，为开发化学动力-免疫治疗的互补疗法开辟了新的途径。

原文链接：

https://www.x-mol.com/paper/1874291499735646208