Angew：可释放一氧化氮光敏剂实现 “氧节流”型光动力疗法，诱导免疫原性癌细胞死亡

光动力疗法（PDT）利用活性氧（ROS）根除癌症细胞。它的有效性取决于氧含量，而氧含量在缺氧的肿瘤微环境中是稀缺的。为此，香港城市大学Pui-Chi Lo和Kwan T. Chow等人报道了两种被两个或四个一氧化氮（NO）释放片段取代的锌（II）酞菁，即ZnPc-2NO和ZnPc-4NO，它们可以抑制线粒体呼吸，从而为PDT保留更多的细胞内氧气。使用HT29人结直肠癌细胞和A549人肺癌细胞，研究证明，这两种偶联物在与细胞内谷胱甘肽相互作用时都会释放NO，可以降低细胞耗氧量和三磷酸腺苷的产生，并改变线粒体膜电位。它们还可以缓解癌症细胞的缺氧状态，降低缺氧诱导因子蛋白HIF-1α的表达。在光照射下，即使在缺氧条件下，这两种缀合物也能产生ROS并诱导细胞毒性，克服了PDT的氧依赖性。有趣的是，ZnPc-2NO的光动力作用引发损伤相关分子模式的释放，诱导树突状细胞的成熟并引发抗肿瘤免疫反应。通过一系列体外和体内实验，研究证明了这种节省氧气的PDT可引起的免疫原性细胞死亡。相关工作以“Inducing Immunogenic Cancer Cell Death through Oxygen-Economized Photodynamic Therapy with Nitric Oxide-Releasing Photosensitizers”为题发表在Angew。

【文章要点】

NO可以抑制细胞色素氧化酶（复合物IV）的酶促功能，抑制细胞呼吸。因此，它是一种很有前途的对抗肿瘤缺氧的药物。到目前为止，已经开发了几种NO供体，如有机硝酸盐、金属NO络合物（如硝普钠、SNP）、N-亚硝胺和亚硝基硫醇。NO供体通常被封装在基于聚合物或金属有机框架的纳米载体中。然而，这些纳米材料的制造通常涉及繁琐的程序，而且这些纳米材料也可能对健康组织构成潜在危害。而到迄今为止很少研究报道了分子对应物以释放NO。因此，作者试图通过设计两种释放NO的分子光敏剂来缓解肿瘤缺氧以增强PDT。这些缀合物由酞菁锌（II）核组成，并且酞菁锌核被两个或四个谷胱甘肽（GSH）响应性NO供体取代，分别形成ZnPc-2NO和ZnPc-4NO（图1）。

图1 ZnPc-2NO和ZnPc-4NO的合成路径

在进入癌症细胞后，这些缀合物与富集的细胞内GSH反应，释放NO，NO可抑制细胞呼吸，从而降低耗氧率（OCR）和三磷酸腺苷（ATP）的产生，最终逆转肿瘤缺氧状态。释放的NO也可能导致线粒体功能障碍和缺氧诱导因子1α（HIF-1α）下调，以增强PDT。有趣的是，在研究过程中，研究还发现ZnPc-2NO这种光敏剂的光动力作用可以诱导癌症细胞的免疫原性细胞死亡（ICD）。它诱导损伤相关分子模式（DAMP）的释放，包括钙网蛋白（CRT）、ATP和高迁移率组蛋白盒-1（HMGB1），触发树突状细胞（DC）的成熟和促炎细胞因子的产生。因此一系列体外和体内实验显示，通过ZnPc-2NO诱导的缺氧PDT可引发抗肿瘤免疫反应（图2）。

图2 ZnPc-2NO的抗肿瘤机制示意图

原文链接：

https://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/anie.202404561