NAT COMMUN：达尔西利（Dalpiciclib）联合吡咯替尼（pyrotinib）治疗HER2阳性晚期乳腺癌的单臂II期临床试验

CDK4/6抑制剂通过抑制CDK/细胞周期蛋白复合物的激酶活性来阻断细胞周期，并且已被证明对激素受体（HR）阳性和人表皮生长因子受体2（HER2）阴性乳腺癌（BC）有效。就HER2阳性BC而言，CDK4/6也是一个有吸引力的靶标，因为它位于HER2信号通路的下游，驱动了对HER2靶向治疗的耐药性。已经发现HER2阳性可以显著诱导更高水平的CDK4/6活性，表明HER2阳性BC可能对CDK4/6抑制剂有反应。同时，临床前研究表明，CDK4/6抑制剂对耐药和非耐药HER2阳性细胞系具有抑制作用，并且可以延迟HER2驱动的BC的复发。此外，发现CDK4/6抑制剂能够使患者来源的异种移植肿瘤对HER2靶向治疗敏感，并且当与HER2靶向治疗组合时显示出协同作用。临床试验证明了CDK4/6抑制剂和HER2靶向药物联合治疗HR阳性和HER2阳性晚期BC（ABC）的疗效。然而，该组合的益处是否可以扩展到所有HER2阳性BC需要进一步探索。

达尔西利Dalpiciclib（SHR6390）是一种高选择性的小分子CDK4/6抑制剂，最近在中国被批准用于HR阳性，HER2阴性的ABC，该研究获批是基于随机3期DAWNA-1试验。吡咯替尼（Pyrotinib）是一种靶向HER1，HER2和HER4的口服不可逆泛ErbB受体酪氨酸激酶抑制剂（TKI），已在PHEOBE和PHENIX试验中证明有效，并被批准用于治疗中国HER2阳性ABC。值得注意的是，据报道，这两种药物的组合可以增强HER2阳性和HR阳性BC细胞系和异种移植模型中的抗肿瘤作用。

该研究旨在评估在HER2阳性ABC患者中（无论HR状态如何）达尔西利联合吡咯替尼的疗效和安全性。

1 人群和基线特征

在2020年4月9日至2021年5月19日期间，共筛查了42名患者，其中41名患者入选并接受了研究治疗。根据方案，第一阶段招募了24名患者，17名患者有反应，达到了该阶段的预定目标，因此招募继续进行。表中总结了患者的基线特征。

2 ORR分析

到2023年5月9日的数据截止日期，40名可评估反应患者的中位随访时间为25.9个月（22.7–30.0）。28例确诊为客观缓解（2例完全缓解，26例部分缓解），客观缓解率（ORR）为70%（95%CI 53.5–83.4%）。

3 PFS和OS分析

中位无进展生存期（PFS）为11.0个月（95%CI = 7.3-19.3），估计12个月PFS率为44.7%（95%Cl 28.5%-59.7%）。疾病进展后记录了10例死亡，总生存期（OS）数据尚不成熟。估计的12个月和18个月OS率分别为90.0%（95%CI 75.5%〜96.1%）和82.5%（95%CI 66.8%〜91.2%）。

4 安全性分析

所有接受至少一剂研究药物的41名患者在研究治疗期间都经历了至少一次治疗相关不良事件（TRAE），其中34名（82.9%）和5名（12.2%）的TRAE分别为3级和4级。没有报告5级AE。最常见的TRAE是腹泻（40/41，97.6%），白细胞减少（40/41，97.6%），中性粒细胞计数减少（39/41，95.1%），贫血（31/41，75.6%），恶心（22/41，53.7%）和口腔炎（21/41，51.2%）。最常见的3级TRAE是白细胞减少（28/41，68.3%），中性粒细胞计数减少（22/41，53.7%），腹泻（9/41，22.0%）和贫血（8/41，19.5%）。中性粒细胞计数减少是唯一报告的4级TRAE，发生率为12.2%。没有发生与治疗有关的死亡。

结论：这些发现表明，达尔西利联合吡咯替尼组合在HER2阳性ABC（包括HR阴性，HER2阳性患者）中具有抗肿瘤活性和可控的毒性。

参考文献

Yan, M., Niu, L., Lv, H. et al. Dalpiciclib and pyrotinib in women with HER2-positive advanced breast cancer: a single-arm phase II trial. Nat Commun 14, 6272 (2023). https://doi.org/10.1038/s41467-023-41955-7.