癌症研究探秘：线粒体与癌症

线粒体是细胞内的能量工厂，除了红血细胞外，其存在于人体内的每一个细胞中，线粒体的主要功能是提供细胞所需要的能量，即我们俗知的ATP。

由于线粒体在细胞内起着关键的作用，因此线粒体有时候和很多疾病的发病直接相关，比如癌症，日前，刊登在国际杂志PLoS Biology杂志上的一项研究报告中，来自美国Wistar研究所的科学家们通过研究发现，肿瘤细胞中的线粒体含有一种特殊的蛋白质网络，该网络对于维持线粒体的清洁功能非常重要，其不仅可以使肿瘤细胞扩散，而且还可以帮助肿瘤实现扩散。

近年来科学家们在线粒体和癌症关联性研究中取得了一些可喜的成果，本文中小编盘点了近年来线粒体与癌症之间的相关研究进展。

【1】Cell Rep：科学家发现促进癌症转移的线粒体开关

doi：10.1016/j.celrep.2014.06.043

转移是肿瘤细胞常常用以形成恶性癌症组织的策略，肿瘤转移往往会导致患者较差的预后，而设法阻断肿瘤的转移或者抑制恶性肿瘤组织的形成则是抵御癌症的一种新思路。近日，来自鲁汶大学的研究人员通过研究成功地在小鼠体内实现了抑制肿瘤转移的目的，相关研究成果刊登在了国际杂志Cell Reports上。

研究者Pierre Sonveaux的研究小组通过研究发现了一种新型的药物化合物可以有效阻断肿瘤的转移，而正是由于研究人员对肿瘤细胞线粒体的深入研究才获得了如今的研究结果，线粒体是细胞的能量工厂，当肿瘤细胞中线粒体的功能发生改变时就会促进细胞的迁移，最终导致肿瘤成功转移。

【2】Mol Cell：癌细胞“奴役”线粒体开启罪恶行径

doi：10.1016/j.molcel.2015.01.002

一篇刊登于国际杂志Molecular Cell上的研究报告中，来自弗吉尼亚大学的科学家通过研究表明，许多癌症，包括几乎所有的胰腺癌都会奴役并且使得细胞的能量工厂—线粒体畸变，从而产生利于肿瘤生长的环境。

研究者表示，在癌细胞存在的情况下，线粒体会被驱动进行不自然地分裂从而失去其正常的形状，并且在细胞核周围被瓦解，最终的结局就会产生对癌细胞生长较适合的环境；如果可以阻断该过程，医生们终有一天就会开发出新型策略来阻断肿瘤的生长。

研究者David Kashatus说道，或许同其它抑制剂相结合我们才可以对线粒体的分裂进行靶向作用，而如今我们希望这可以在抑制癌症的疗法上带来一点帮助。这项研究中研究者主要对由Ras基因突变引发的肿瘤进行研究，Ras突变在大约30%的癌症中都存在，Ras可以激活一种名为MAP的激酶通路，而该通路在很多年前研究者就已经发现了。研究者表示，细胞间的交流可以促进线粒体以非常规的频率进行分裂。

【3】The FASEB J：线粒体“盾牌”可帮助癌细胞持续旺盛地存活

doi：10.1096/fj.14-259903

近年来科学家花费了巨大的精力去研究为何癌细胞如此具有“弹性”，即便是在其面对毒性药物、放疗甚至是机体免疫系统时依然可以死灰复燃；近日，一项刊登在国际杂志The FASEB Journal上的研究论文中，来自俄罗斯科学院的研究人员通过研究表示，由一种波形蛋白（VIF）形成的中间丝（intermediate filaments）可以使得癌细胞中的线粒体有效地被保护以免于损伤。

在正常情况下，VIF可以作为细胞的骨骼来帮助维持细胞的形状，而在癌细胞中，VIF则会帮助保护癌细胞的能量供给中心—线粒体，其可以帮助癌细胞抵御来自外界的各种攻击，由于许多癌症疗法可以靶向作用癌细胞的线粒体，因此本文研究或将帮助研究人员开发出有效治疗癌症的新型药物。

研究者Alexander A. Minin博士表示，此前研究人员在某些肿瘤细胞发生恶性转化的过程中发现了波形蛋白的表达，自从那时起这种蛋白就被用作临床诊断的生物标志物，然而波形蛋白在促进癌症转移上的角色至今尚不清楚；我们的研究就解决了这一问题，研究者发现，肿瘤细胞能动表型的获得需要线粒体增强能量的产生，而VIFs则会通过增加线粒体膜的跨膜电位（MMP）来完成这个任务。

【4】Cell Reports：线粒体缺陷肿瘤细胞的代谢机制

doi：10.1016/j.celrep.2014.04.037

近日，德克萨斯大学西南医学中心儿童医学中心研究所获得了一个突破性的研究发现，由Ralph DeBerardinis 医学博士领导一个研究小组揭示了使某些癌肿瘤发展壮大的非典型代谢途径的“密码”，为战胜这种癌症提供了一个可能的“路线图”。

相关研究成果发表于Cell Reports杂志上，DeBerardinis博士等人阐述了引起一系列能量生成化学反应（被称为三羧酸循环）反向运作的触发机制的关键作用。

【5】Nat Commun：线粒体在肿瘤免疫杀伤中的新作用

doi：10.1038/ncomms9371

近日，来自美国斯克里普斯研究所的研究人员在国际学术期刊nature communication上发表了一项最新研究进展，他们发现参与细胞死亡的一个酶具有新功能。这项研究证明了这种叫做RIPK3的酶如何在细胞线粒体与免疫系统之间进行信号传递。

这项新研究表明，这一交互作用不仅对于启动抗肿瘤免疫应答非常重要，同时对于调节可能导致自身免疫性疾病的炎症性应答也非常重要。

之前研究证明RIPK3能够控制对一种细胞程序性死亡--坏死性凋亡的诱导过程。但科学家们对于RIPK3在免疫系统中发挥何种作用仍不清楚。

【6】PLoS Biol：线粒体特殊蛋白网络或可促进肿瘤细胞发生增殖转移

doi：10.1371/journal.pbio.1002507

作为细胞的能量工厂，线粒体对于每个有机体都非常重要，因为其可以产生维持细胞生存的能量，但线粒体如何在癌细胞中发挥作用的机制目前并没有被完全阐明，一般而言，肿瘤细胞的增殖效率要远高于正常组织，因此科学家们就预测保留线粒体功能的机制或许对于支持肿瘤生长扩展非常重要。

近日刊登于国际杂志PLoS Biology上的一项研究报告中，来自维斯拓研究院（The Wistar Institute）的研究人员通过研究在肿瘤细胞的线粒体中鉴别出了一种特殊的蛋白网络，其对于维持癌细胞线粒体的清洁功能非常重要，不仅可以促进肿瘤细胞增殖，还可以帮助癌细胞迁移并且侵入到其它器官中。随后研究者关闭了该蛋白网络中单个亚单位，从而就可以大幅降低癌细胞生长和扩散的能力，这就或许就提供了一种新型的治疗靶点。

【7】JBC：干细胞中线粒体和肿瘤形成的关系

doi：10.1074/jbc.M802763200

研究者们新近报道了一种存在于干细胞中的未知关系，即分化潜能与线粒体代谢效率之间的联系，后者是一种细胞的能量标志。干细胞的线粒体活性越强，它所拥有的分化能力就越高，而且形成肿瘤的可能性也更大。

这项发现能为从机体中富集适合治疗用途的干细胞提供方法，也能为干细胞在癌症中的作用研究提供信息。

该研究由国家心、肺、血液研究所（NHBLI）的Toren Finkel及其同事完成，他们以线粒体功能为指标，筛选小鼠的胚胎干细胞（检测线粒体质膜内外的电压差，类似于神经活性的检测），并且发现从外观上和干细胞关键标志因子的表达量上，都很难区别干细胞代谢水平的高低。

然而，这两种代谢水平不同的细胞移植到小鼠体内之后却表现出相反的特征，代谢率低的细胞分化为其他细胞的效率较高，而代谢率高的细胞则更倾向于分裂增殖，并形成畸胎瘤，这是一种由不同类型组织混合而成的肿瘤类似物。

【8】Science：线粒体突变导致肿瘤扩散

DOI：10.1126/science.1156906

癌症往往会在肿瘤扩散到其他组织后发动致命一击。一项发表在《科学》（Science）杂志网络版上的研究为人们了解这一被称为转移的过程提供了最新的认识。研究人员报告说，线粒体脱氧核糖核酸（DNA）突变能够刺激转移，但这一过程同时能够被药物所逆转——至少在小鼠身上是这样。

线粒体是从母亲那里继承的一种微小的细胞器官，其作用相当于细胞的发电站。线粒体拥有自己的DNA，名为mtDNA。10年前，癌症研究人员注意到，肿瘤细胞中的mtDNA往往会产生突变——其水平大大高于正常组织。这部分缘于mtDNA并没有被蛋白质所包围，因此更容易受到损伤。一些研究人员推测，mtDNA可能导致了癌症。但也有人认为，变异仅仅是癌症的一个副产品；他们强调，那些患有线粒体疾病的人并没有显著的癌症倾向，同时患癌症的风险并非来自于母亲，因此不能肯定线粒体与癌症的形成有关。

为了研究mtDNA突变在癌症中扮演的角色，日本筑波大学的Jun-Ichi Hayashi研究小组与合作者将两种小鼠肿瘤细胞中的mtDNA进行了交换—— 一种细胞会发生转移而另一种则不会。当研究人员用这种杂交细胞对小鼠实施皮下注射后，这些细胞逐渐发育为肿瘤并最终扩散到肺。与注射了来自较少转移倾向的细胞mtDNA的小鼠相比，那些体内携带转移细胞mtDNA的小鼠形成了更多的肺肿瘤，这意味着mtDNA便是最终的罪魁祸首。然而mtDNA似乎与最初的肿瘤形成无关——当研究人员将来自转移细胞的mtDNA交换到正常细胞中后，后者并没有形成肿瘤。

【9】Oncogene：打破细胞能源站，开启“肿瘤模式”

DOI：10.1038/onc.2015.227

肿瘤细胞拒绝遵守正常细胞的规矩，他们没休没止的分裂，入侵组织并以异常利用率消耗葡萄糖。宾夕法尼亚大学科学家研究发现线粒体的缺陷，在正常细胞癌变的过渡中起到关键作用。当宾夕法尼亚大学的科学家打乱了线粒体的一个重要组成部分后，正常细胞出现了肿瘤细胞的特征。这项研究提前在线发表在杂志Oncogene。

在1924年，德国生物学家Otto Heinrich Warburg观察到癌细胞比正常细胞以更高的速度消耗葡萄糖，并有缺陷的“基粒”，即现在称为线粒体的细胞器。他推测，线粒体缺陷导致细胞产生能量的过程中（氧化磷酸化的过程）出现问题，这些问题导致了细胞癌变。Warburg假说的第一部分已经被反复确认，多数肿瘤增殖表现出对葡萄糖的高度依赖，并释放出大量的乳酸。而第二部分—有缺陷的线粒体功能引起细胞癌变，却一直备受争议。

【10】Cell and Cell Metab：靶向肿瘤能量代谢治疗任重而道远

doi：10.1016/j.cell.2015.12.034

肿瘤细胞能量代谢发生改变，相比正常组织细胞的氧化磷酸化（Oxidative Phosphorylation，OXPHOS），癌细胞为了维持生存和满足生物大分子的的需要，选择了激活另一种能量代谢方式：有氧糖酵解（Aerobic Glycolysis）。

目前关于肿瘤细胞能量代谢的研究十分火热，科学人员都寄希望系统地利用其代谢的特点，找到靶向肿瘤能量代谢通路中的潜在药物作用靶点，从而达到控制癌症的目的。

但到目前为止，这种策略仍存在很多限制，比如说肿瘤中存在代谢异质性，还存在其它代谢补偿途径；这些策略仍存在不可预见的副作用以及对不同情况下的癌症患者需要严格的分类标准等等。

【11】Mol Cancer Ther：改变癌细胞代谢的抗癌新药

doi：10.1158/1535-7163.MCT-13-1091

Manchester科学家们发现一种新的药物，能抑制肿瘤的生长，并且将其与放射疗法结合后其有效性得到改进，这表明其可以在临床中有效治疗肿瘤。

许多肿瘤都缺氧，并且肿瘤能量生成过程会发生变化，从有氧呼吸切换到糖酵解并生成乳酸作为副产物。

为了防止乳酸对肿瘤细胞造成毒性，这种乳酸必须被单羧酸转运蛋白（MCT）分子转运出肿瘤细胞。

阿斯利康药物的新药AZD3965抑制肺癌细胞中单羧酸转运蛋白中的一种即MCT1。英国曼彻斯特大学研究人员进一步研究这种药物与放疗组合的治疗效果。