BMJ：二线口服降糖药在2型糖尿病患者中的比较疗效

背景：全世界约有4.63亿人(9.3%)患有2型糖尿病。在大多数人中，这种疾病是进行性发展的，并且与多种并发症的风险相关，包括心血管疾病(CVD)和慢性肾脏疾病。改善2型糖尿病生物标志物的干预措施：例如糖化血红蛋白（HbA1c）、血压和血脂水平，可以降低这些并发症的风险。如果二甲双胍单药治疗后血糖控制不佳，国际临床指南建议使用其他药物（二线治疗）。

最近一项针对38个国家的2型糖尿病患者二线治疗的研究报告称，最常用的口服药物是二肽基肽酶-4（DPP-4）抑制剂（48.3 %）、磺脲类药物（40.9 %）和钠-葡萄糖协同转运蛋白-2（SGLT-2）抑制剂。在英国，SGLT-2抑制剂是一些2型糖尿病糖尿病患者（已患有CVD、心血管疾病高风险患者或肾病患者）首选的二线治疗药物。然而，对于大多数2型糖尿病患者而言，这些替代药物的相对有效性证据，尤其是与降低糖化血红蛋白水平有关的证据不足以推荐特定的二线治疗。因此，国际共识和国家健康和护理卓越研究所（NICE）的指南声明将大多数2型糖尿病患者的二线治疗选择权留给了临床医生和患者，这导致每种药物类别的处方人数比例存在很大差异。

当前NICE（2022）指南推荐了其他降糖治疗，例如基于胰岛素的治疗和胰高血糖素样肽-1受体激动剂，前提是口服降糖药二线治疗后糖化血红蛋白水平未得到控制。因此，在包括英国在内的许多国家，接受胰高血糖素样肽-1受体激动剂二线治疗的2型糖尿病患者比例很低。大多数评估SGLT-2抑制剂和DPP-4抑制剂有效性和安全性的随机对照试验都将患者随机分组至积极干预组或安慰剂对照组。因此，尽管这些试验报告的CVD和肾脏事件较少，但这些结果很难应用于常规临床实践，因为相关人群和比较者不同。一些试验比较了DPP-4抑制剂和磺脲类药物或SGLT-2抑制剂和磺脲类药物，但没有一项试验比较三种药物类别。 因此，SGLT-2抑制剂相对于替代性二线口服降糖治疗对2型糖尿病患者的重要结果（尤其是HbA1c水平的降低）的相对有效性仍不清楚。先前比较这些治疗的观察性研究结果有因残留（未测量）混杂而产生偏倚的风险。

目的：我们根据代谢和其他临床指标（糖化血红蛋白水平相对于基线的变化、估计的肾小球滤过率（eGFR）、体重指数和血糖水平）比较了英国三种最常用的2线降糖药物的疗效。

设计：模拟比较有效性试验的队列研究(目标试验)。根据2015-2021年英国相关初级保健、医院和死亡数据，共纳入75739名成人2型糖尿病患者，在二甲双胍中加入磺脲、DPP-4抑制剂或SGLT-2抑制剂，开始了二线口服降糖药治疗。主要结局指标是HbA1c在基线和1年随访期间的绝对变化。次要结局是1年和2年体重指数(BMI)、收缩压和估计肾小球滤过率(eGFR)的变化，2年HbA1c的变化，以及eGFR下降≥40%的时间，主要不良肾脏事件、因心力衰竭住院、主要不良心血管事件(MACE)和全因死亡率。使用工具变量分析来减少由于未观察到的基线测量引起的混淆风险。

结果：75739人开始了磺脲类药物(n=25693, 33.9%)、DPP4抑制剂(n=34464,45.5%)或SGLT-2抑制剂(n=15582, 20.6%)的二线口服降糖药治疗。SGLT-2抑制剂比DPP-4抑制剂或磺脲类药物更有效地降低基线和一年内的平均HbA1c值。经过工具变量分析，基线和一年之间HbA1c变化的平均差异SGLT-2抑制剂与磺脲类药物为- 2.5 mmol/mol(95%置信区间(CI) - 3.7至- 1.3)，SGLT-2抑制剂与DPP-4抑制剂为- 3.2 mmol/mol(- 4.6至- 1.8)。SGLT-2抑制剂在降低BMI和收缩压方面比磺脲类或DPP-4抑制剂更有效。对于一些次要终点，缺乏SGLT-2抑制剂更有效的证据——例如，MACE的风险比为0.99 (95% CI 0.61至1.62)，而磺脲类药物的风险比为0.91 (95% CI 0.51至1.63)，DPP-4抑制剂的风险比为0.91 (95% CI 0.61至1.62)。与DPP-4抑制剂(0.32,0.12至0.90)和磺脲类药物(0.46,0.20至1.05)相比，SGLT-2抑制剂降低了因心力衰竭住院的风险。eGFR下降≥40%的风险比表明，与磺脲类药物相比，eGFR具有保护作用(0.42,0.22至0.82)，与DPP-4抑制剂相比，估计的风险比具有很高的不确定性(0.64,0.29至1.43)。

图1  堆积条形图，显示了2014-20年英格兰临床委托组水平的研究中包括的人群的二线降糖治疗处方的变化。DPP-4 =二肽基肽酶-4；SGLT-2=钠-葡萄糖协同转运蛋白-2

图2  每个关注随访时间点的平均HbA1c（mmol/mol）、估计肾小球滤过率（mL/min/1.73m2）、体重指数和收缩压（mm Hg），按治疗组分层。DPP-4 =二肽基肽酶-4；eGFR =估计的肾小球滤过率；HbA1c =糖化血红蛋白A1cSBP =收缩压；SGLT-2 =钠-葡萄糖协同转运蛋白-2

图3 森林图显示了基线与连续临床测量中一年或两年随访之间的平均变化差异，比较了来自工具变量分析的二线抗糖尿病治疗以降低混杂风险，并使用多重插补来解释缺失数据，假设数据随机缺失。CI =置信区间；DPP-4 =二肽基肽酶-4；eGFR =估计的肾小球滤过率；HbA1c =糖化血红蛋白A1c，SGLT2 =钠-葡萄糖协同转运蛋白2

图4 森林图显示了心血管疾病和肾脏结果的调整风险比，比较了来自工具变量分析的二线抗糖尿病治疗以降低混杂风险，并使用多重插补以解释缺失数据，假设数据随机缺失。CI =置信区间；MACE =主要不良心血管事件(心肌梗死、中风或心血管死亡中最早的复合事件)；eGFR =估计的肾小球滤过率；DPP-4 =二肽基肽酶-4；SGLT-2 =钠-葡萄糖协同转运蛋白2

结论：这项目标试验的模拟研究发现，SGLT-2抑制剂在降低平均HbA1c、BMI和收缩压以及降低心力衰竭(与DPP-4抑制剂相比)和肾脏疾病进展(与磺酰脲类相比)住院风险方面比磺酰脲类或DPP-4抑制剂更有效，在其他临床终点方面没有证据表明存在差异。

原文出处：

Patrick, Bidulka,  David G, Comparative effectiveness of second line oral antidiabetic treatments among people with type 2 diabetes mellitus: emulation of a target trial using routinely collected health data.BMJ 2024 May 8;385(0):e077097