Cancer Letters：潜在基因治疗“药物”—环状RNA可通过编码肽抑制神经母细胞瘤

神经母细胞瘤（NB）是儿童最常见颅外实体恶性肿瘤，被称为“儿童肿瘤之王”。约50%的患儿在诊断时已出现远处转移，该类患儿即便接受包括手术、大剂量化疗、放疗和自体造血干细胞移植在内的多种治疗方案，其5年总生存率仍低于60%（New England Journal of Medicine, 2023）。因此，亟需寻找新的治疗策略以改善NB患儿的生存状况。

2023年10月，诺贝尔生理学或医学奖授予了核苷酸类似物修饰mRNA来延长其半衰期和降低免疫原性的研究。当月，Nature 也发文称“环状RNA将是下一代RNA疗法的重磅技术”（Nature, 2023）。相较于mRNA，环状RNA（circRNA）独特的闭合环状结构使其对细胞内的外切酶具有一定抵抗力，从而提高其在细胞内的稳定性；另外，circRNA还具有较低的免疫原性，不易引发免疫系统过度激活，从而降低了产生过敏反应的可能性。这些特点使其在基因治疗中具有显著的优势，有广阔的应用前景。

近期，国家儿童医学中心（北京）/ 国家儿童肿瘤监测中心/ 首都医科大学附属北京儿童医院/ 北京市儿科研究所，儿童肿瘤基础-临床研究团队 倪鑫教授、王焕民教授、金雅琼研究员 为共同通讯作者，首都医科大学附属北京儿童医院 常赛朔博士 、北京市儿科研究所 任冬博士 为共同第一作者，在 Cancer Letters 发表题为Therapeutic SHPRH-146aa encoded by circ-SHPRH dynamically upregulates P21 to inhibit CDKs in neuroblastoma 的文章，深入探讨了circ-SHPRH及其编码肽对NB治疗的重要作用和调控机制。

目前，circRNA在NB中的研究相对有限：以往研究大多集中在circRNA如何促进肿瘤发生和恶性进展，而忽视了对具有抗癌功能的circRNA治疗潜力的探索。本文主要关注由SHPRH反向剪接形成的circ-SHPRH（图1A）主要通过编码肽SHPRH-146aa显著抑制NB恶性进展。因此，circ-SHPRH作为一种罕见的NB肿瘤抑制性circRNA分子，具有潜在的治疗应用价值。

图1 circ-SHPRH与患儿预后正相关及体外实验。A）circ-SHPRH的形成。B）circ-SHPRH与患儿预后良好正相关。C-F）体外试验中，circ-SHPRH对NB的抑制作用。

研究人员在临床样本中发现，circ-SHPRH与患儿预后良好呈正相关（图1B）；并通过体外、体内实验明确了circ-SHPRH的NB抑制作用（图1C-F；图2）。机制上，circ-SHPRH主要通过编码SHPRH-146aa诱导P21的表达，从而抑制CDK4-cyclin D复合物活化，进而阻滞细胞周期进程（图3A-C）。可见，circ-SHPRH可作为基因治疗药物，发挥CDK抑制剂的功能。

此外，研究人员还探讨了circ-SHPRH在增强其他小分子药物治疗效果方面的潜力。依维莫司是一种选择性mTOR抑制剂，近年来已广泛用于神经系统肿瘤的治疗。研究发现circ-SHPRH与依维莫司联合应用能显著抑制NB细胞的增殖，进一步提高依维莫司疗效（图3D）。总之，这些发现表明circ-SHPRH有潜力作为NB的一种新的生物标志物和基因治疗药物。

图2 circ-SHPRH体内实验示意图。

图3 circ-SHPRH的作用机制及联合应用。A-C）SHPRH-146aa阻滞细胞周期进程。D）circ-SHPRH与依维莫司联合应用可提高依维莫司疗效。

综上所述，此项研究发现了一种新的有潜力应用于NB基因治疗的分子circ-SHPRH，其有望对NB的治疗带来新策略、延长NB患儿生存时间、提高患儿生存质量。