论文解读| Caiyun Fu教授团队揭示神经肽-2受体拮抗剂SR48968通过钙超载/活性氧诱导髓系白血病细胞坏死

髓系白血病（myeloid leukemia）是一种常见的血液系统恶性肿瘤，其治疗手段有限，预后较差。近年来，神经激肽受体在血液肿瘤中的作用日益受到关注。先前研究表明，神经激肽-1受体（NK-1R）在急性髓系白血病（AML）中发挥原癌基因作用。然而，神经激肽-2受体（NK-2R）在白血病中的作用尚不清楚。

浙江理工大学的Caiyun Fu教授团队在本刊发表了题为“Neurokinin-2 receptor antagonist SR48968 induced necroptosis of myeloid leukemia cells by calcium overload-driven reactive oxygen species accumulation”的研究快讯，揭示了NK-2R在髓系白血病中的原癌基因作用，并提出NK-2R拮抗剂SR48968可能作为一种新的治疗髓系白血病的方法。

1. 研究方法

研究团队首先在The Cancer Genome Atlas数据库中探索了NK-2R在AML中的表达水平，并在AML患者血液样本及多种人类白血病细胞系中进一步验证了NK-2R的表达情况。接着，他们使用SR48968来阻断NK-2R，并评估其对人类髓系白血病细胞的细胞毒性。此外，团队还通过流式细胞术、免疫印迹、蛋白质组学分析等方法来探究SR48968诱导细胞死亡的机制。

2. 研究结果

研究团队发现NK-2R在AML患者中的表达显著高于健康对照组。免疫细胞化学分析也显示NK-2R在AML患者中的表达上调（图1A）。

SR48968显著抑制了髓系白血病细胞增殖（图1B），而对正常CD34⁺造血细胞无毒性（图1C）。研究团队通过流式细胞术、PI摄取实验和乳酸脱氢酶渗漏实验等，证实了SR48968诱导的细胞死亡是通过坏死的方式进行的（图1D）。

蛋白质组学分析显示，经SR48968处理后，有796个蛋白表达上调，374个蛋白表达下调，这些差异表达蛋白显著富集在氧化磷酸化和活性氧途径中。SR48968可以增加线粒体和细胞质中的活性氧水平，并且这种作用可以被活性氧清除剂减弱（图1F）。进一步研究发现，SR48968可以增加细胞质和线粒体中的钙离子水平，并且这种作用可以被钙离子螯合剂和钙离子通道阻滞剂减弱（图1F–H）。

图1 NK-2R在人类髓系白血病中的表达水平上调

3. 研究结论

该研究表明，NK-2R拮抗剂SR48968通过增加线粒体钙超载和加速活性氧产生的机制，诱导髓系白血病细胞的坏死，为靶向NK-2R作为治疗髓系白血病的策略提供了新的见解。

文章来源

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https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S2352304223003811

引用这篇文章：

Yan Z, Hong X, Lin Q, et al. Neurokinin-2 receptor antagonist SR48968 induced necroptosis of myeloid leukemia cells by calcium overload-driven reactive oxygen species accumulation.Genes Dis. 2024;11(5):101098.