新药临床试验方案设计的研究

新 药临床试验是药品上市前最重要的研究环节之一。新药在上市之前，需要进行I-Ⅲ期的临床试验；上市后，需进行Ⅳ期临床试验，I-Ⅳ期的临床试验是对药物的 疗效、安全性及风险效益进行科学性、真实性及可靠性的临床疗效与安全性的评价研究。I-Ⅲ期的新药临床试验的数据，需提供给国家食品药品监督管理局 (SFDA)审查，以此作为重要的依据，来决定该药上市与否。全面的、结构清晰的临床研究方案，应该包括研究目的、药物的剂量、目标人群及统计方法等相关 方面的细节，这已经成为临床试验方案设计的重要内容。

但是在这些内容中，研究者常常忽略一些重要的细节；或者由于对国家新药注册的政策不熟悉，在临床试验设计中设置了一些不合理指标，为此本文将这些主要的不合理指标阐述如下。

1研究目的

临床试验的目的是尽可能准确地获得一个无偏倚的推断，准确说明研究药物用于目标患者人群的临床相关问题。临床试验一般可以有一个主要试验目的；还可以有一个或几个次要的目的。

举 例1 罗红霉素/盐酸氨溴索复方的临床试验，在SFDA 的批件上明确写明：在下呼吸道感染痰液粘稠不易咳出,在进行的临床试验应该在慢性支气管急性发作、获得性肺炎或医院获得性肺炎的患者中进行，但是从已经进 行临床了试验的数据中可以看到：大量的急性支气管发作的患者，被选择进入本试验研究，导致了本试验立题的偏倚性；此病症的生理与病理特点，在感染性急性支 气管发作初期，绝大部分痰液清亮时容易咳出，如果选择此类病人入组，氨溴索的疗效不易被评价。有研究者认为，感染性急性支气管炎在病程的后期，痰液可能随 着病程而变得粘稠而难咳出。是否可以考虑此时选用上述复方制剂治疗此类病人，单独从临床治疗角度上考虑，此时使用氨溴索化痰是正确的，的确能提高药物的疗 效；但是存在以下问题: 在前期由于痰液指标不符合入组的患者，如果已经选择了其他抗菌素的治疗，在72h内不能再选择进入本试验；同时也要符合方案中细菌学的要求。在罗红霉素/ 盐酸氨溴索复方的临床试验中，抗菌疗效与化痰疗效何者是主要目的? 在该药的临床试验中，上述两个目的不分伯仲。在这种情况下，进行临床疗效试验方案设计时，应分别制定将两个目的评价指标；然后再制定一个综合评价指标。

举例2 一个治疗既往治疗过的晚期非小细胞肺癌的患者(Ⅲ/Ⅳ 期)，接受口服试验药物治疗的1年生存率不劣于静脉注射多西他赛，这是本试验的主要目的；而次要目的就要评价总生存率、疾病进展时间、有效率、起效时间、生活质量改善、以及定性和定量的毒性反应。

这是一个典型的非劣效性试验，试验的目的是试验药物的疗效不能差于(或至少是等于)阳性药物。除了有效性外，还要观察其安全性。

上 述例1表明: 对细菌引起的感染病人中，一般是评价抗菌素的抗感染疗效。在此试验中，SFDA的批件着重了强调了评价复方制剂的化痰要求，最终目的也是评价化痰药物对抗 菌素的疗效协同作用，这就产生了复合终点目的，来评价复方制剂的有效性。例2的主次目的就很明显，制定临床试验评价目标较为清晰。但在有些情况下，可以有 第2个次要目的终点产生，在本试验目的中可以被陈述为第3个目的。

2 范围

在研究目的清晰后，研究范围的确定，是在多种情况下的综合分析。如果一种药物和其他常用药物有相互作用，比如，一种降胆固醇的药与一种β-受体阻滞剂相互干扰，那么在临床试验中就要设置与试验药物有关的试验。

试验是单一目的试验还是多个目的试验，单个大规模的临床试验，短期看上去较有效益；但是多个目的临床试验，对上市后的安全用药更有保证。

针对疾病不同状态的试验、针对不同亚群的试验针对不同效果的试验；在一个试验采用单药(如上述的例1)，另一试验采用联合用药治疗患者；在不同对照组中，采用一对一对照进行效果评价等，其目的是从患者目标人群中给出了合理的样本量，为上市后医生使用提供理论的依据。

3剂量与对照药

在 临床用药中，许多医师在长期的治疗中，积累了一些对某些药品的特性、患者的病情及药物不良反应的经验，根据实际情况，未完全按照说明书指示给药，对患者的 治疗起到了较好的临床疗效，降低了药物不良反应。因此，在临床试验方案设计中，许多医师在对照药的选择、剂量的设计、主要病种的疗效及试验时间的确定上， 不是按新药临床试验的政策法规进行；而是以自己的临床治疗经验为设计的主体，未考虑新药临床试验与上市后的临床用药的差异性，导致在申报生产上市时，被 SFDA 退审，这就造成了大量的人、财及物力的浪费。

如 何将新药临床试验研究与临床用药相区别，首先，负责新药临床试验的医师们，要掌握相关的国家新药注册管理办法的政策，了解药品上市前的研究过程及试验药的 研究背景；其次，是将试验药和被本试验选择的对照药，在国内外的研究了解透彻，如果是创新药物，更需要全方位了解同类药物的研究；同时，要反复学习被选择 的对照药上市后的重要的临床用药信息与说明书信息等，才能制定出正确的临床方案，才能客观的反映出药物的疗效，反应患者的真正药物使用的评价过程，获得到 药物安全性的评价指标。

常见的临床试验中出现的问题，有临床经验用药与政策要求相混淆，举例如下。

举例1(剂量)

正确: 试验药: 注射用帕珠沙星，300mg，1日2次，疗程为7-14天；对照药: 注射用左氧氟沙星，200mg，1日2次，疗程为7-14天；适应症: 泌尿系多病种感染、非劣性3.1类新药临床试验。

错误: 试验药: 注射用帕珠沙星每日300mg，1日1次，疗程为7-14天；对照药: 注射用左氧氟沙星每次200 mg，1日1次，疗程为7-14天。

这是一个典型的临床医师经验用药，尽管临床医师出示了该剂量已足够达到治疗泌尿系统感染的试验与经验证据；但是，注射用帕珠沙星的临床前研发和已在国外上市的大量数据，均不支持按照每日300mg、1日1次的给药方式。而现有的大量数据是支持300mg，每日2次。

选 择对照药需要考虑满足下列条件: 该药品被国家正式批准上市，用于治疗疾病，并且在治疗疾病中的疗效确切；治疗的病种，对照药与试验药一致；选择的剂量应相对应。另外。中药试验目前选择化 学药品作为对照药，有争议；但是，同样对照药的说明书上，没有的适应症，不能被选择使用。

举例2(对照药)

在 研究改变尿蛋白的中药临床试验中: 受试者符合糖尿病肾病诊断标准，中医辨证为气阴两虚，络脉瘀结证。试验药: 某颗粒；对照药: 某化学药品。存在问题: 某化学药品的说明书里,是降压药品，尚无治疗糖尿病肾病的资料；但是，目前肾内科的医生们通过自己的经验，用来治疗糖尿病肾病引起的蛋白尿，显示疗效显 著。但是在新药临床试验中，这样选择对照药是要慎重的，这就是新药临床试验与疾病治疗的差异性。另外，在抗菌素的药物研究，不能使用安慰剂来治疗感染病 人，因为这是不符合伦理道德的。

4讨论

临 床医师对药物安全性指标重视不够，临床医师在日常的治疗工作中，对一些疾病的出现症状表现习以为常，在新药临床试验中，出现的安全性指标，常忽略或者未引 起注意，往往这些指标是在上市以后注意而受到重要启示。例如: 在创新药物喹喏酮的研究中，I期试验中，出现1例心脏的QTc的轻度异常均及血糖的轻度异常。如果在Ⅱ-Ⅲ期临床试验中，不进行再扩大，以观察这些异常的 指标；这将会给上市后留下极大的隐患。

临床医师应该熟悉国家新药管理注册的相关文件，反复研究与讨论SFDA的临床批件，了解试验药物与对照药物的研究背景，以便研究者制定方案时做到全面考虑，这样才有可能将新药临床试验做成功；同时，对人民安全有效用药担负起自己应有的义务与责任。