中药新药临床试验对照药选择的问题与对策

临床试验中对照药的选择、双盲双模拟的实施、中医的病证结合、证候量化标准的制定等诸如此类的问题仍待探讨，同时也是我们广大临床研究工作者困惑的一些问题，其中以对照药的选择问题尤为突出，本文就此进行讨论，并尝试提出对策。

1对照药分类

药物临床试验中，对照药的选择可分为阳性对照药和阴性对照药。阳性药物对照试验是将受试药物与已知活性有效药物进行对照的临床试验，根据试验目的又可分为优效性试验和非劣效性或等效性试验两种；阴性药物对照试验又称安慰剂对照试验是安慰剂与受试药物进行比较的试验。

两 者各有其优缺点，阳性药物对照试验的设计关键是通过阳性药物对照来证明受试药和对照药之间的差别(优效性) ，或证明两种药物间的非劣效性或等效性。当试验结果表明受试药物优于阳性对照药，那么，基于对阳性对照药疗效和安全性方面的认识，则更能肯定受试药的疗效 和安全性。一般而言,为观察受试药物作用是否存在，在比较两种药物疗效和安全性的临床试验中，通常采用阳性药物进行对照。

设 置安慰剂对照的目的在于克服研究者、受试者和参与疗效和安全性评价的工作人员等由于心理因素所形成的偏倚，控制安慰作用。确切地说，安慰剂对照控制了除受 试药物药理作用之外的所有真实和表观病程的潜在影响。这种安慰剂对照设计方式，不仅可以反映受试药物作用是否存在，且可测定受试药物的绝对药物作用大小。 通常情况下，临床研究设计中为确定受试药本身是否有肯定的治疗作用，宜选用安慰剂对照，只有证实受试药显著优于安慰剂时，才能确定受试药物本身的药效作 用。

2对照药选择存在的问题

2.1阳性药物选择

就阳性药物的选择而言，通常在《中华人民共和国药典》和《部颁标准》的 中成药中去寻找和试验药物功能主治、剂型包装、用法用量等方面完全一致和基本一致的药物，但在具体操作时，我们会经常碰到难于找到和试验药物功能主治、包 装剂型等各方面完全一致甚至基本一致的药物,而退而求其次选择相对接近的对照药。例如一个验证治疗气血两虚证的药物试验，因难于找到合适的对照药，只能勉 强选用一个偏重于治疗气虚或血虚证的药物作对照。摒弃了祖国医学“辨证论治”这一基本主旨，“证”都不同了，这种对受试药物的证候评价难以反映出药物本身的效用。

有时选取具有相同或相近适应症的化学药物作对照。中西药治病救人，虽是殊途同归，但是两者理论体系、治病机理却迥然不同。众所周知，西药治病有其自身机理，并不具体对应某种疾病的某个“证”,若要牵强附会，把西药和中药同时摆在对“某种疾病的某种中医证候”的症状改善方面进行比较，这种对照疗效评价的意义有待斟酌。

阳 性对照药必须是公认安全有效的药物，事实上，由于历史条件、管理欠完善、法制尚不健全等各种因素的原因，有些药典或部颁标准中收载的品种，缺乏严格的随 机、盲法、对照、多中心的临床试验研究，其对疾病治疗作用的有效性及安全性尚待质疑，可能貌似有效，实则微效甚至无效，等同于安慰剂无异。设想在药物临床 试验中，选择此类药物用来作为对照药，如果是优效性检验，在一定程度上还能说明药物的“绝对有效性”；如果是非劣性或等效性检验，那么受试药对疾病的治疗效果就难以评判。

2.2 药物的双模拟

对 于双盲的临床试验，因为试验药与对照药物剂型、外观的不一致性，经常要采用双盲、比模拟的试验方法消除各种主观因素，使已知的偏倚来源达到最小，从而来保 证临床试验的客观性及科学性。一般来说，药物的外观、形状与颜色尚好模拟，可口感、味道相对就难以把握，如果研究者过于去关注试验药物时，双盲就难以得到 真正保证；而且通常情况下，受试者需要服用试验药物与对照组药物的模拟剂，增加了服用药物种类及服药剂量，不但使受试者“苦不堪言”，其依从性也更加难以保证，受试者可能会因此而退出临床试验。

3对照药选择的对策及建议

在 对阳性药物的选择上，尽量选取和试验药物功能主治、剂型包装完全和基本一样的药物，且还要详细检索对照药物临床使用的有关的综述资料，摸清药物临床上使用 的有效性、安全性和不良反应情况，这对于评估试验中的样本含量、统计方法的设计以及对试验中可能出现的不良反应的抢救均有重要意义；同时避免选用药典和部 颁标准虽有收载，但是临床鲜见、少用、文献记录相对较少的药物。

如 果确实难以找到一致的功能主治、剂型包装的药物，只能选择相对接近的品种时，建议在疾病允许的条件下、在伦理许可的情况下，在选用阳性对照的同时，加用部 分的、具有统计学意义的小样本的阴性对照试验。当然也不是一概而论，如对于有多年人用历史的、疗效确切的、传统中药复方验方可不考虑设立阴性对照，但对于 无人用历史的、现代工艺提炼中药制剂的药物建议采用。

如 果相同或相近的品种均难以找到，必要的时候可选用安慰剂对照，当然这就涉及到疾病的特性、伦理学的认同性及受试者的接受度等问题。当一个药物的临床研究的 适应症尚无被批准的有效药物时，使用安慰剂可以不考虑伦理上的问题(曾有报道安慰剂试验用于对于艾滋病的临床研究中)，反之则有悖伦理。而受试者因为担心 延误病情、延误治疗而不愿使用安慰剂作对照，也会使受试者的纳入和依从性存在困难。尤其是某种疾病处于急性或重症期，安慰剂的使用就更加不在考虑的范畴 了。

我 们在设计一个妇科5类药用于治疗阴道炎的临床研究中，受试药选用的是凝胶剂，对照药最初选择的是功能主治基本一致的栓剂，但在实行双盲双模拟的时候，我们 发现试验组以受试药加上对照药的模拟栓剂还能勉强为之，可是对照组以对照药加上受试药的模拟凝胶剂，模拟的凝胶剂包裹了对照药栓剂，就有可能影响到栓剂药 物的吸收进而影响到对照药的效果，其结果必然会对整个临床研究产生影响。考虑到疾病本身虽然会对受试者的身心造成不适，但并无严重的危及生命的后果，且疗 程短(5-7d),停用或延迟有效治疗不会造成受试者较大的健康风险，在告知受试者可能的治疗及延迟有效治疗的后果，在取得受试者完全信任和知情同意的情 况下，我们选用了安慰凝胶剂作对照。同时在整个临床试验中，我们严格制定病例纳入及排除标准,对依从性差的病人尽量不予纳入，对受试者严密监测以备提供随 时的医疗监护，保证受试者安全，疗程结束后对未愈者免费提供临床有效治疗。如果考虑受试者中途退出试验影响到整个试验质量，建议适当扩大样本量。

GCP要求药物临床试验中“受试者最大程度受益和尽可能避免伤害”，在这个安慰剂对照的临床试验中我们认为伦理上基本是可行的。而且从长远来讲，一个对受试者健康风险影响不大的安慰剂对照研究如果确能开发出一种行之有效的药物，相对于一个“不规范的阳性药”对照试验开发出的“可能有效实则微效甚至无效的药物”，推之临床，用于广大的患病人群，利弊权衡之间，是有现实意义的。

对 于药物临床试验中双盲双模拟的问题，既要能保证药物临床研究中的双盲，又不会增加受试者的服药量，这就需要药物研发机构能够多下功夫，如能成立专门的模拟 剂设计、制作机构就更理想了，毕竟对照药的选择直接关系到整个临床试验的成败,此等问题不容小视。如胶囊技巧，即将试验药与对照药分别装入一个外形完全相 同的胶囊中供受试者使用，实际操作时每个受试者服用的是形状相同的胶囊，但是也可能药物装入胶囊后改变药代动力学的参数等进而影响药效评价；再者可否将对 照药加工成与受试药相同包装和剂型的药物，当然这又可能因剂型工艺等改变引出一系列新的问题。对于这个问题的深入研究工作尚待继续。