阿尔茨海默病(AD)是最常见的痴呆病因，是人口老龄化面临的一个最重的问题。据《国际阿尔茨海默病报告》显示，2015年全球有4700万AD患者，预计到2050年将增加到1.31亿人。
AD的神经病理特征是高度磷酸化的tau蛋白在神经元中沉积缠绕形成神经纤维缠结(NFTs)，以及淀粉样蛋白β(Aβ)的聚集。高度磷酸化的tau蛋白也普遍存在于神经元中，这与神经斑块内的神经元密切相关。虽然这些病理改变在AD的整个临床阶段的积累已成共识，但最新的研究发现，无认知障碍的老年脑中也可观察到上述病理变化。
目前，降低痴呆的长期策略主要是尽早识别疾病危险因素并对疾病过程进行干预，从而推迟疾病的发生。其中，由礼来公司研发的多奈单抗（Donanemab）是一种针对沉积的Aβ的修饰形式的抗体，目前正在研究用于治疗早期AD。
多奈单抗基本原理是，有针对性地沉积斑块本身对于清除大脑中现有的淀粉样蛋白负担是必要的，而不是仅仅阻止新斑块的沉积或现有斑块的生长。2021年1月，礼来公司在新闻稿中宣布TRAILBLAZER-ALZ已达到其主要终点指标，相关结果发表在最近的《新英格兰医学杂志》NEJM上。
研究人员对早期有症状的AD患者进行了多奈单抗的2期试验，这些患者在正电子发射断层扫描（PET）上确定有tau和Aβ沉积。患者按1:1的比例随机分配接受多奈单抗（前三次剂量为700mg，此后为1400mg）或安慰剂，每4周静脉注射一次，最长72周。主要结果是76周时阿尔茨海默病综合评定量表（iADRS；范围为0至144，分数越低表示认知和功能障碍越大）的分数从基线的变化。次要结果包括临床痴呆评分量表之和（CDR-SB）、阿尔茨海默病评估量表的13项认知分量表（ADAS-Cog13）、阿尔茨海默病合作研究-日常生活活动量表（ADCS-iADL）和迷你精神状态检查（MMSE）得分的变化，以及PET上淀粉样蛋白和Tau负担的变化。
试验流程图
共有257名患者入选；131人被分配接受多奈单抗，126人接受安慰剂。两组的基线iADRS评分都是106分。在76周时，多纳尼单抗的iADRS评分从基线变化为-6.86，安慰剂为-10.06（差异=3.20；95%CI，0.12-6.27），两组具有统计学差异。但大多数次要结果的结果显示没有实质性差异。
同时与安慰剂相比，多奈单抗将iADRS的下降速度降低了32％（在20个月时）。而在76周时，多奈单抗的Aβ水平和整体tau负荷的减少分别比安慰剂多85个，比基线时减少108个。
早期AD患者使用多奈单抗治疗随时间的认知变化
在早期AD患者中，多奈单抗在76周时的认知能力和日常生活活动能力的综合评分表现优秀，有望为更多老年人带来希望。
参考文献：
Mark A. Mintun., et al. Donanemab in Early Alzheimer’s Disease. N Engl J Med 2021; 384:1691-1704. DOI: 10.1056/NEJMoa2100708
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老年人痴呆何药可用？？
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