新发现!神奇成分京尼平苷如何巧妙抑制流感引发的肺炎炎症?

2025-01-02 梅斯循证中医药 MedSci原创

该研究深入探讨了京尼平苷在治疗IAV感染及其引发的肺炎方面的疗效及其作用机制。

甲型流感病毒(IAV)能够引发年度季节性流行病或全球范围内的大规模流行,致使数百万人感染,甚至造成死亡。由流感病毒引起的肺炎(IVP)是IAV感染导致死亡的主要因素。IVP的发病机理是IAV复制能力与强烈炎症反应共同作用的结果。IAV被多种模式识别受体(PRRs)识别后,会触发先天免疫反应,导致促炎细胞因子的释放,这些因子通过抑制宿主细胞蛋白合成发挥抗病毒作用。然而,促炎细胞因子的过度释放与中性粒细胞及巨噬细胞的激活,会引发“细胞因子风暴”,进而导致肺部损伤。

当前,针对IVP尚未形成特定的治疗策略,临床治疗主要依赖于抗病毒药物的应用,涵盖NA抑制剂、M2离子通道抑制剂以及RNA聚合酶抑制剂。然而,由于抗原的变异和转移,现有批准的抗病毒药物耐药性的快速产生已成为一个令人关切的问题。因此,开发新药物的需求变得尤为迫切。

传统中药(TCMs)具备针对多种分子靶点的特性,这不仅使其能够直接对抗病毒,还能够调节宿主的免疫系统,从而对增强其抗病毒效果起到了至关重要的作用。京尼平苷作为中药栀子中的主要生物活性成分之一,对于IAV感染展现出显著的抗病毒及抗炎功效

近期,一篇题为“Geniposide attenuates influenza virus-induced pneumonia by regulating inflammatory cytokines production. Evidences to elucidate the followed pathway”的学术论文,深入探讨了京尼平苷在治疗IAV感染及其引发的肺炎方面的疗效及其作用机制

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图1 论文首页

京尼平苷给药降低了病毒负荷并缓解了IVP

与对照组相比,感染IAV的小鼠体重显著减轻,经Ose和京尼平苷治疗的小鼠体重减轻情况得到明显改善(图2B)。体重变化的趋势与之相符,经过27.5 mg/kg Ose和20 mg/kg或10 mg/kg京尼平苷处理后,肺指数显著降低(图2C),表明20mg/kg和10mg/kg剂量的京尼平苷能够有效保护小鼠免受IAV的侵害。关于京尼平苷对IAV复制的影响结果显示,与模型小鼠相比,Ose显著抑制了感染小鼠肺组织中IAV的复制。经20mg/kg、10mg/kg和5mg/kg京尼平苷处理后,感染小鼠肺部的病毒滴度较低,其中20mg/kg剂量表现最佳(图2D)。

此外,研究还通过光学显微镜对苏木精和伊红染色的肺组织进行了评估。模型组小鼠表现出明显的肺部病变,包括水肿、结构紊乱、肺泡隔增厚和炎性细胞浸润。经过京尼平苷(20和10mg/kg)和Ose处理后,肺组织的病理变化显著减轻,水肿消失,炎性细胞显著减少,肺泡结构恢复(图2E)。此外,与对照组相比,模型组的白介素-6(IL-6)、干扰素-γ(IFN-γ)、白介素-17(IL-17)水平显著升高。在Ose组中,IL-6和IL-17的水平显著降低,20mg/kg剂量的京尼平苷可以显著降低IL-6、IL-17和IFN-γ的水平,10mg/kg和5mg/kg剂量可以显著降低IL-6的水平。

总之,京尼平苷的疗效与Ose相当,甚至更优。Ose在减轻体重方面表现出显著的改善效果,肺指数和肺部病毒负荷降低,肺部炎症细胞因子水平降低,IAV引起的肺部病理状况得到改善。

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图2 药效学效果

京尼平苷通过减少STAT1和STAT2磷酸化抑制JAK/STAT通路激活

蛋白质组学的分析结果揭示,JAK/STAT信号通路可能是京尼平苷调节作用的关键途径。为了进一步验证京尼平苷是否通过JAK/STAT途径发挥其功能,该研究在治疗前后对体内p-STAT1和总STAT1、p-STAT2和总STAT2、JAK1、IRF9蛋白水平进行了测定。

如图3A-C所展示,相较于对照组,IAV感染显著提升了STAT1和STAT2的磷酸化水平。与模型组相比,京尼平苷能够显著降低感染小鼠STAT1和STAT2的磷酸化。IAV感染显著促进了IRF9的表达,而不同剂量的京尼平苷组均下调了IRF9的表达,尽管与模型组相比未见显著差异(图3D)。与对照组相比,模型组肺组织中JAK1表达水平的增加并不显著,京尼平苷对JAK1的调节作用与模型组相比亦无显著差异(图3E)。

结果表明,京尼平苷可能主要通过调节JAK/STAT通路中STAT1和STAT2蛋白的磷酸化来发挥作用

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图3 京尼平苷在体内抑制STAT1和STAT2磷酸化

京尼平苷通过调节JAK/STAT通路减少炎性细胞因子

研究证实,氟达拉滨能显著降低STAT1蛋白的表达水平并抑制其激活状态,这一点已通过统计学显著性检验(图4A-C)。此外,研究发现京尼平苷与氟达拉滨的作用机制不同,主要在于其抑制流感病毒感染后STAT1的磷酸化过程,而不影响STAT1蛋白的表达水平。鉴于STAT1是JAK/STAT信号通路中关键的激活蛋白,研究采用氟达拉滨来抑制STAT1的表达,进而影响JAK/STAT通路的功能,并观察京尼平苷在抑制前后对炎性细胞因子水平的影响。如图4E和4F所示,流感病毒感染显著提升了RAW细胞中IFN-γ、IL-17和IL-6的mRNA水平,而经过京尼平苷处理后,这些水平显著下降。在使用氟达拉滨抑制STAT1表达后,研究者观察到京尼平苷对炎性细胞因子的抑制作用有所减弱,特别是对IL-6和IFN-γ的抑制作用

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图4 京尼平苷通过STAT1调节JAK/STAT通路,从而影响炎症因子水平

结论

综上所述,该研究首次证实京尼平苷能够通过JAK/STAT信号通路调节炎症细胞因子的产生,从而缓解由IAV引起的肺炎症状。这些研究成果揭示了京尼平苷抗病毒作用的新机制,并有望推动相关药物研发的进一步发展。

参考文献:

Zhang Y, Wang P, Geng Z, Bao L, Gao S, Sun J, Liu X, Yang X, Zhao R, Li S, Bao Y, Cui X, Guo S. Geniposide attenuates influenza virus-induced pneumonia by regulating inflammatory cytokines production. Evidences to elucidate the followed pathway. Phytomedicine. 2024 Dec;135:156018. doi: 10.1016/j.phymed.2024.156018

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