罕见病例｜B型尼曼-皮克病及其肝脏受累的异质性表现1例

尼曼-皮克病（NPD）是一种常染色体隐性遗传的迟发性溶酶体贮积病，本病于1914年首先由Niemann报道，1922年Pick详细描述了病理学检查特征，故而得名，此后国内外陆续有个例报道。A型尼曼-皮克病（NPD-A）和B型尼曼-皮克病（NPD-B）是SMPD1基因致病性变异引起酸性鞘磷脂酶绝对或相关缺乏的等位基因疾病。C型尼曼-皮克病（NPD-C）由NPC1和NPC2基因致病变异引起，会导致胆固醇和糖脂转运障碍。在各型NPD中，NPD-B发病隐匿，病程较迁延，自然病程表现为进展性脾功能亢进、肝功能衰竭或肺功能恶化。NPD-B肝脏受累的异质性较大，临床表现也复杂多样，从轻度肝功能受损、肝肿大、肝硬化到肝衰竭均有报道。现将收治的1例NPD-B病例报道如下，并着重对NPD-B肝脏病变的异质性表现进行文献复习，旨在提高疑难罕见肝脏疾病的临床诊治水平。

1病例资料

女性患者，36岁，浙江金华浦江县人，电商从业者，因“发现肝脾肿大10年”于2020年6月24日入住浙江大学医学院附属邵逸夫医院。患者10年前婚检时发现脾肿大，无任何特殊不适。8年前因“乏力”就诊当地医院，彩超提示：门静脉及脾静脉增宽，门静脉高压；脾肿大。腹部CT：肝脾肿大；门静脉属支曲张，门静脉高压。骨髓穿刺报告提示：造血旺盛，巨噬细胞增多骨髓象。请当地血液科会诊：不考虑原发性血液系统疾病导致肝脾大伴脾功能亢进，有脾切除指征，患者及家属要求暂缓手术出院。在此后的8年间，患者曾多次在多家医院就诊，检查均示血三系减少，肝酶基本正常，凝血功能正常，病因均未能明确。近半年来，患者乏力加重，伴反酸嗳气，偶有右上腹不适感，无恶心呕吐，无呕血黑便，无胸闷气急，无皮肤瘀斑，无肤黄尿黄，为进一步确诊收住本院。门诊拟“肝脾肿大待查”收入。既往史：2003年双侧腋下狐臭手术，2010年剖宫产。来院前2020年5月胃镜检查示：急性糜烂性胃炎；彩超示：门静脉增宽1.5 cm，巨脾，脾静脉增宽。父母及哥哥均体健，儿子体健。长期用药：泮托拉唑、盐酸伊托必利片、康复新液。查体：生命体征平稳，神志清，精神可，全身浅表淋巴结未触及，皮肤黏膜无瘀点瘀斑，巩膜无黄染，无肝掌蜘蛛痣。心脏听诊未闻及杂音，双肺听诊无特殊。腹壁静脉未见，腹平软，无压痛，无反跳痛，肝脏触诊右侧肋缘下4 cm，剑突下5 cm，质地硬如前额，边缘光整，无压痛，无叩痛，脾脏甲乙线6 cm，甲丙线10 cm，丁戊线-1 cm，质地硬如橡胶，边缘光整。墨菲征阴性，麦氏点压痛阴性。肠鸣音听诊正常。双下肢无水肿，病理征阴性。血常规：WBC 2.0×10⁹/L，Hb 101 g/L，PLT 34×10⁹/L。肝功能：ALT 12 U/L，AST 25 U/L，ALP 68 U/L，GGT 21 U/L，Alb 31 g/L， Glb 22 g/L，TBil 8.5 μmol/L， DBil 1.5 μmol/L，ChE 6 980 U/L。凝血功能：PT 12.6 s，INR 0.98。血脂：TC 2.36 mmol/L，TG 3.08 mmol/L，VLDL 0.96 mmol/L，HDL 0.44 mmol/L。感染指标：甲型、乙型、丙型、戊型肝炎血清标志物，EB病毒和巨细胞病毒均阴性。肿瘤指标：AFP、CEA、CA199、CA125均正常。红细胞沉降率10 mm/h，IgG 12.30 g/L，IgA 2.04 g/L，IgM 1.10 g/L，补体C3 0.53 g/L（参考值：0.79～1.52 g/L），补体C4、IgG4均在正常范围，Coombs试验、磷脂抗体均阴性。抗核抗体谱：抗核抗体1∶320颗粒型，SSA抗体阳性，SS-A（RO-52）阳性，SSB抗体阳性。铜蓝蛋白22 mg/dL，铁蛋白正常，转铁蛋白饱和度正常。唾液腺ECT示：左侧颌下腺功能减退，摄锝曲线上升缓慢，酸刺激后泌锝曲线无变化。胃镜检查示：急性糜烂性胃炎，食管和胃底均未见静脉曲张。淋巴结彩超示：全身浅表淋巴结无肿大，边界清，形态规则，皮髓质结构清。心脏彩超示：轻度三尖瓣、二尖瓣反流。肺部及上腹部CT平扫示：两肺未见活动性或间质性病变（图1）；肝脾大（图2）。腹部增强CT+门静脉CT血管造影示：肝脾大，其内小脉管瘤考虑；门静脉高压。门静脉主干为主扩张，脾静脉增宽迂曲，脾大，其内多发小斑点低强化灶。肝脏形态正常，体积增大，密度未见明显异常，肝内外胆管未见扩张，胆囊未见异常，胰腺形态无特殊、密度均匀，肾上腺及肾脏未见明显异常，后腹膜未见明显淋巴结肿大，胃壁未见明显异常（图3）。

注：两肺未见活动性或间质性病变。

图1  肺部CT

注：a，脾脏肿大；b，肝脏肿大。

图2  上腹部CT平扫

注：a，门静脉扩张，门静脉高压；b，脾静脉增宽迂曲，脾肿大。

图3  腹部增强CT+门静脉CT血管造影

组织病理学检查骨髓常规：组织镜示造血组织约占70%，粒系增生活跃，各阶段粒细胞均可见，以中晚幼及以下阶段细胞增生为主；红系增生活跃，有核红细胞散在分布，幼红细胞簇可见；巨核系增生活跃，数量增多，散在分布，小巨核多见；见多灶组织细胞。骨髓穿刺病理示：骨髓组织增生明显活跃伴红系增生活跃及多灶泡沫细胞（尼曼-皮克细胞），不排除代谢性疾病（图4）。基因检查：对患者进行全外显子高通量测序基因检测，检出基因SMPD1/NM_000543.4转录本1个致病变异和基因SMPD1/NM_000543.4转录本1个疑似致病变异（图5）。对其父母进行了固定位点Sanger测序，具体结果见图6、7。溶酶体酶学及质谱分析：酸性鞘磷脂酶0.91 nmol/17 h.mg（蛋白）［参考值：12.02～114.5 nmol/17 h.mg（蛋白）］，壳三糖酶0.76 nmol·mL^-1·h^-1（血浆）［参考值：3～47 nmol·mL^-1·h^-1（血浆）］。7-酮胆固醇65.44 ng/mL（参考值：<5 ng/mL）。

注；a，骨髓组织增生活跃伴多灶泡沫细胞（尼曼-皮克细胞），箭头所示细胞体积大、胞质淡染且含吞噬颗粒（HE染色，×100）；b，骨髓组织CD68阳性细胞大量表达，提示为吞噬脂质的尼曼-皮克细胞（DAB染色，×400）。

图4  骨髓穿刺病理组织学检查

注：a，SMPD1_ex2 c.742G>T（p.Glu248*）受检者Sanger测序验证图（正向，检出），NCBI参考序列ATACTGGGGCGAATACAGCAA；b，SMPD1_ex2 c.995C>G（p.Pro332Arg）受检者Sanger测序验证图（正向，检出），NCBI参考序列TTCCCTCCCCCCTTCATTGAG。

图5  患者遗传病基因检测结果

注：a，NM_000543.4（SMPD1）c.742G>T（p.Glu248*）Sanger测序验证图（正向，检出），NCBI参考序列ATACTGGGGCGAATACAGCAA；b，NM_000543.4（SMPD1）c.995C>G（p.Pro332Arg）Sanger测序验证图（正向，未检出），NCBI参考序列TTCCCTCCCCCCTTCATTGAG。

图6  患者母亲固定位点Sanger测序的验证报告

注：a，NM_000543.4（SMPD1）c.742G>T（p.Glu248*）Sanger测序验证图（正向，未检出），NCBI参考序列ATACTGGGGCGAATACAGCAA；b，NM_000543.4（SMPD1）c.995C>G（p.Pro332Arg）Sanger测序验证图（正向，检出），NCBI参考序列TTCCCTCCCCCCTTCATTGAG。

图7  患者父亲固定位点Sanger测序的验证报告

确诊1年后对患者进行了病情的随访，患者吞咽欠顺畅，偶有胸闷感，无呕血，无黑便，无双下肢水肿，能胜任轻体力工作。血常规：WBC 2.5×10⁹/L，Hb 125 g/L，PLT 55×10⁹/L。肝功能：ALT 39 U/L，AST 56 U/L，ALP 122 U/L，GGT 50 U/L，Alb 45 g/L， Glb 33 g/L， TBil 8.6 μmol/L， DBil 3.3 μmol/L，PT 12.1 s， TC 3.34 mmol/L，TG 2.44 mmol/L。肺功能：肺通气功能正常，肺弥散功能轻度降低，气道阻力正常。骨密度正常。胃镜示：慢性非萎缩性胃炎伴胆汁反流。因未能获得酶替代疗法，患者目前服用莫沙必利和氨溴索片对症支持治疗。随访期间，患者病情进展缓慢。

2讨论

NPD-B是一种由编码鞘磷脂磷酸二酯酶-1的SMPD1基因突变导致的常染色体隐性遗传病，发病机制为酸性鞘磷脂酶相对缺乏，不能将鞘磷脂水解为神经酰胺，造成过多的酸性鞘磷脂在患者全身的网状内皮细胞中贮积而致病，临床上以肝脾肿大多见，部分患者伴有肺部浸润，无神经系统症状，大多可活至成人。肝脾肿大是该病大多数患者初诊的原因，肝肿大的程度可达正常时3倍，肝脏触诊质地偏硬，如橡胶状，边缘欠光滑。除了脂质巨噬细胞在脾脏网状内皮系统堆积外，肝脏肿大伴门静脉高压对脾脏肿大有叠加作用，因此，脾脏肿大较肝脏肿大更突出，部分患者脾脏体积可约达正常时28倍，也有脾梗死和脾破裂的报道。本例患者腹部查体发现肝脏和脾脏均肿大，腹部影像学检查提示肝脾大，门静脉、脾静脉增宽等门静脉高压征象，符合NPD-B常见的临床表现。NPD-B患者的肝生化学检查通常为转氨酶轻度升高，以AST升高多见，升高程度多为正常值上限1～2倍。TBil水平也轻度升高，在年长者数值更高。对29例NPD-B患者长达10年随访的一项研究表明，急剧大块的肝细胞坏死是罕见的，随着时间推移，各生化指标大多会保持平稳，仅少数缓慢上升。虽然肝生化学指标大多数为轻度异常，但肝脏病理学改变是多样化的，富含鞘磷脂的泡沫细胞在肝脏中广泛存在，除Kupffer细胞外，还可累及肝细胞、胆管上皮细胞和血管内皮细胞。有报道，中央静脉周围肝细胞肿胀、有细小空泡状细胞质，还可观察到泡沫状组织细胞浸润纤维间隔，而炎症细胞在肝组织中却不常见，部分患者可有轻微纤维化、进展性桥接纤维化，甚至假小叶形成，提示该病可进展为肝硬化。在酸性硝磷脂酶基因敲除的NPD模型小鼠中发现，组织蛋白B过度表达，从而促进肝纤维化，这与临床肝纤维化、肝硬化的表现相一致。有死于肝衰竭患者尸检显示，肝血窦淤滞，被富含脂质Kupffer细胞完全阻滞，可伴机械性溶血的现象。因此，肝生化学指标并不能全面反映NDP-B病情的严重程度，需结合临床症状、脏器功能、病理和影像学检查等全面综合评估。本例患者因脾功能亢进，PLT计数波动在30×10⁹/L～50×10⁹/L，肝穿刺有潜在出血风险，故未行肝穿刺检查。

分子遗传学检测在NPD-B的诊断中具有重要价值。本例患者先通过全外显子高通量基因测序，发现SMPD1_ex2 c.742G>T（p.Glu248*）发生杂合无义突变，该变异会导致第248位氨基酸由谷氨酸变为终止密码子，使编码蛋白序列提前终止，产生截短蛋白或被降解，可能会对蛋白质的结构和功能产生较大影响，经固定位点Sanger测序发现患者母亲为该变异位点的携带者。已有文献报道在多例NPD患者中检出含该变异的复合杂合变异。患者SMPD1基因还检出另一位点杂合错义变异：SMPD1_ex2 c.995C>G（p.Pro332Arg），该变异位点发生在蛋白Metallo-dependent phosphatase-like结构域，经固定位点Sanger测序发现患者父亲为该变异位点的携带者。已有文献报道在NPD患者中检出2例该变异的纯合子和1例含该变异的复合杂合子。此外，患者体内酸性鞘磷脂酶水平显著下降，仅为正常参考值下限的7.5%，从功能学水平进一步证明了相应的诊断。

本病以对症支持治疗为主，必要时可经胃管喂食以确保营养，有症状性肺病者可通过辅助供氧获益。本例患者长期服用莫沙必利促进胃肠道动力，服用氨索溴抗氧化化痰以控制肺部感染。对于高脂血症的患者，降胆固醇药物可以降低肝脏的游离胆固醇，但未证明可以改变临床进程。人重组酸性神经鞘磷脂酶olipudase alfa作为酶替代疗法有望治疗NPD-B，Ⅱ/Ⅲ期临床试验证实了该药物的有效性，但由于该疾病罕见，临床试验推行困难，该药物仍在临床试验阶段。异体造血干细胞移植是治疗本病的根本方法之一，有学者报道移植后能缓解肝脾肿大，肺部间质性病变好转，但神经退行性改变没有改善，故干细胞移植的指征和时机仍有较大争议。近年来，有因严重肝肺功能衰竭的NPD-B患儿行肝移植的报道，发现除了实质脏器的浸润得到改善以外，神经系统受累的患儿认知和运动能力也得到改善，提示肝移植能够抵消肝脏外的表型缺陷，具体机制仍有待进一步研究。针对NPD的基因疗法还处于动物实验阶段，且对神经型NPD无效。

总结本例患者诊断曲折的原因：NPD-B患者虽多年前已有肝脾肿大，因无神经系统受累，进展缓慢，且症状轻微，未引起足够重视。首次骨髓穿刺发现巨噬细胞增多，排除血液系统恶性疾病后，临床医生未与病理医生进一步探讨病因。直至笔者团队接诊发现患者肝细胞损伤不明显，反映肝脏合成功能的指标如白蛋白、凝血功能和胆固醇等无下降，然而门静脉高压表现突出，诊断思维从肝硬化性门静脉高压向非肝硬化性门静脉高压转变，从遗传病角度分析不明原因肝病的诊断，进而完善基因检测，并最终在功能学水平上确诊本病。随访1年发现，患者病情进展缓慢，消化道症状略加重，肝功能和肺功能稳定。对于脾脏肿大突出的NPD-B患者，因脾功能亢进存在出血、感染、接触性脾破裂的危害，外院医生曾建议切脾，患者拒绝有创操作选择保守治疗。有关NPD-B的专家共识不推荐切全脾，因切脾后会加重其他脏器鞘磷脂贮积的负担，反而增加肝衰竭和肺功能恶化的风险，当严重脾功能亢进或门静脉高压不可控时，推荐部分脾切除或脾栓塞。本例患者未出现门静脉高压严重并发症，建议避免身体接触性运动，定期随访。对于确诊本病的患者应对其及亲属开展遗传生殖咨询，可以降低其后代患病的风险。

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https://www.lcgdbzz.org/cn/article/doi/10.12449/JCH240221