Nature：中国科学院北京生命科学院揭示多巴胺转运蛋白的多巴胺再摄取和抑制机制

多巴胺转运蛋白在多巴胺能神经传递的调节中扮演着关键角色。它通过将神经元突触间隙中的多巴胺重新摄取到神经元内，调控多巴胺的有效性，并在精神运动兴奋剂（如可卡因和安非他明）的滥用潜力中起重要作用。多巴胺转运蛋白的功能异常与多种神经精神疾病密切相关，包括帕金森病、注意缺陷多动障碍（ADHD）以及成瘾性行为。因此，深入了解多巴胺转运蛋白的结构和功能特性，对开发治疗这些疾病的新方法具有重要意义。

尽管多巴胺转运蛋白已被研究了几十年，但其确切的三维结构、底物多巴胺的结合位点、构象转换过程以及与药物的结合方式等方面的细节仍未完全揭示。要精确阐明这些特性，依赖于高分辨率的结构生物学方法，如X射线晶体学或冷冻电子显微镜技术。本文首次报道了人类多巴胺转运蛋白在不同状态下的高分辨率结构，包括其apo状态（即未结合底物或配体的状态）、与底物多巴胺结合的状态，以及与几种药物如哌甲酯（ADHD治疗药物）、GBR12909和苯托品（多巴胺摄取抑制剂）结合的状态。

在这些结构中，研究者们详细解析了多巴胺在闭合状态下的结合模式，这种闭合状态的结构精确展示了多巴胺分子和相关离子的具体结合位置。这一发现对于理解多巴胺的选择性转运和多巴胺能信号传导的精细调控机制具有重要意义。此外，与多巴胺转运蛋白结合的药物结构被捕捉到了在不同构象状态下的结合模式，包括外向开放状态和内向开放状态。特别值得注意的是，研究发现GBR12909和苯托品可以稳定多巴胺转运蛋白的内向开放状态，这与可卡因稳定外向开放状态的机制形成鲜明对比。这些药物的结合模式与此前未见的构象转换路径相结合，提供了新的视角，解释了这些药物如何通过不同于可卡因的机制发挥作用，从而可能中和可卡因的效应。

这些发现不仅深化了我们对多巴胺转运蛋白功能的理解，还为未来开发针对多巴胺转运蛋白的治疗药物提供了结构基础。特别是在应对多巴胺转运蛋白相关疾病（如帕金森病、抑郁症和ADHD）以及成瘾性行为（如可卡因成瘾）方面，这些结构信息可能为开发新型治疗药物指明方向。例如，理解GBR12909和苯托品如何稳定多巴胺转运蛋白的内向开放状态，可能为设计能有效中和可卡因滥用影响的药物提供依据。

此外，这项研究为理解多巴胺转运蛋白的工作机制奠定了理论框架。通过比较不同药物和底物在多巴胺转运蛋白上的结合位点和构象变化，研究者能够描绘出一幅更全面的多巴胺转运过程的动态图景。这对于揭示与多巴胺转运蛋白功能障碍相关的病理机制，乃至开发精确靶向该蛋白的治疗策略具有深远的影响。

总而言之，这项研究不仅填补了多巴胺转运蛋白结构生物学领域的空白，还为未来的药物开发和临床治疗提供了新的见解。理解这些复杂的分子机制，可能会带来治疗神经精神疾病和成瘾行为的新突破，为相关患者带来更有效的治疗选择。

参考文献：

Li Y, Wang X, Meng Y, Hu T, Zhao J, Li R, Bai Q, Yuan P, Han J, Hao K, Wei Y, Qiu Y, Li N, Zhao Y. Dopamine reuptake and inhibitory mechanisms in human dopamine transporter. Nature. 2024 Aug 7. doi: 10.1038/s41586-024-07796-0. Epub ahead of print. PMID: 39112701.