CHEST：法莫替丁对肺动脉高压预后的影响

背景：

右心室的适应性被认为是肺动脉高压（PAH）患者预后的关键因素。PAH是一种致命的心血管疾病，通常表现为肺动脉压升高，导致右心室负担增加，最终可能引起右心衰竭。右心室适应性差和功能障碍与患者的临床预后密切相关。因此，研究人员一直在寻找新的治疗方法，以改善右心室的适应性和功能，减缓或逆转PAH的病理过程。尽管已经有许多针对肺动脉的靶向治疗方法，但目前针对右心室的靶向治疗仍处于探索阶段。

H2受体拮抗剂是一类常用于胃肠疾病治疗的药物，近年来有研究提出其可能在心力衰竭等心脏病领域发挥作用。H2受体拮抗剂能够通过抑制组胺对心肌的作用，减少心肌的负担，改善心脏功能。因此，H2受体拮抗剂，特别是法莫替丁，作为一种潜在的心肌保护治疗，逐渐引起了研究者对其在PAH中的应用前景的关注。

研究问题：

本研究旨在评估H2受体拮抗剂法莫替丁是否能够改善PAH患者的预后，特别是在右心室功能和患者运动能力方面的影响。尽管一些基础研究提出了H2受体拮抗剂可能具有改善心脏功能的潜力，但是否能在PAH患者中产生显著临床效益仍然不确定。因此，本研究通过临床试验来验证这一假设。

研究设计和方法：

本研究是一项为期24周的单中心、1:1随机、双盲、安慰剂对照的临床试验。研究对象为已诊断为PAH的患者，评估H2受体拮抗剂法莫替丁在此类患者中的疗效和安全性。研究的主要结局指标为24周时6分钟步行距离（6MWD）的变化，6MWD是评估PAH患者运动能力和耐力的重要指标，是PAH治疗效果的重要临床指标之一。

此外，研究还设定了多个次要终点，包括B型钠尿肽（BNP）水平、纽约心脏病协会（NYHA）功能分级、右心室参数（如右心室舒张末期直径和右心室功能）以及与健康相关的生活质量（HRQoL）评估。这些次要终点有助于全面评估法莫替丁对PAH患者的多方面影响，包括心脏功能、生活质量和疾病管理。此外，研究还评估了PAH治疗升级情况，以了解法莫替丁是否能延缓或减少患者对更强治疗措施的需求。

结果：

研究从2019年5月到2023年7月，共招募了80名符合入选标准的PAH患者，并将其中79名患者随机分配到研究组。研究组患者接受法莫替丁治疗，而对照组患者则接受安慰剂。24周的随访结果显示，6MWD的主要结局指标在两组之间没有显著差异。安慰剂组患者的6MWD增加了4.7米，而法莫替丁组则下降了17.0米（p = 0.24）。虽然存在一定的趋势，但这一差异未达到统计学显著水平，表明法莫替丁并未在改善运动能力方面产生预期的效果。

在次要终点方面，24周时的B型钠尿肽水平、NYHA功能分级、右心室参数和生活质量评估等指标也未显示出显著差异。特别是在右心室功能方面，法莫替丁组和安慰剂组没有显著不同的改善。这些结果表明，法莫替丁在PAH患者中未能有效改善右心室适应性和心功能，未达到预期的治疗效果。

在耐受性方面，法莫替丁的安全性良好，研究药物在两组患者中的不良反应发生率相似。总体而言，研究药物的耐受性较好，且患者的依从性和研究执行情况也处于较高水平。对于患有冰毒相关PAH的患者，研究中观察到他们在各方面的表现与其他研究参与者没有显著差异，进一步支持了法莫替丁在PAH患者中的应用效果在不同亚群中的一致性。

解释：

本研究的结果表明，法莫替丁20毫克每日作为PAH治疗的辅助治疗方法，并未对患者的预后产生显著改善。尽管H2受体拮抗剂在一些心脏病模型中显示出潜在的疗效，但在PAH患者中，法莫替丁并未达到预期的治疗效果。这一结果提示，法莫替丁可能不适合作为常规治疗方法用于PAH患者，尤其是在右心室适应性和运动能力等方面。

此外，研究还对冰毒相关PAH患者进行了分析，发现这些患者在随机临床试验中不应被排除。虽然这些患者的病因不同，但他们的临床表现与其他类型的PAH患者类似，且未显示出明显的不同治疗反应。因此，REHAB-PH试验反对在新型疗法的随机临床试验中排除冰毒相关PAH患者，这一发现可能对未来的临床试验设计提供参考。

原始出处：

Leary PJ, Rayner SG, Branch KRH, Hogl L, Liston NM, Barros LM, Prout J, Nolley S, Buber J, Ralph DD, Probstfield JL. Effect of famotidine on outcomes in pulmonary arterial hypertension: A randomized controlled trial. Chest. 2025 Jan 4:S0012-3692(25)00002-9. doi: 10.1016/j.chest.2024.12.029. Epub ahead of print. PMID: 39761829.