肝癌治疗新进展：JNJ-3989与JNJ-6379联合疗法在慢性乙型肝炎相关肝癌中展现潜力

慢性乙肝病毒感染影响全球约3.5%的人口。目前的治疗方案是聚乙二醇干扰素和核苷(酸)类似物(NAs)，它们可抑制病毒复制，但很少实现功能性治愈，即持续的停药后HBsAg血清清除。因此，人们仍在继续寻找一种可以功能性治愈慢性乙肝 (CHB) 患者的有限疗程治疗方法。正在研究的两种抗病毒疗法是JNJ-73763989 (JNJ-3989) 和JNJ-56136379 (JNJ-6379；贝沙卡帕韦)。JNJ-3989由两种皮下(SC)给药的肝脏靶向小干扰 RNA(siRNA)组成。JNJ-6379是一种口服衣壳组装调节剂。这两种疗法均在患者中表现出抗病毒活性和良好的安全性。

近期，英国伦敦国王学院医院肝脏研究所的Kosh Agarwal教授团队于Journal of Hepatology发表了JNJ-73763989 and bersacapavir treatment in nucleos(t)ide analogue-suppressed patients with chronic hepatitis B: REEF-2，旨在评估JNJ-3989+JNJ-6379+NA的治疗方案和单独NA治疗48周后，停药24周的疗效，主要目标是评估停药后HBsAg血清清除率。次要目标包括病毒学参数随时间的变化以及安全性的评估。

01 研究方法

REEF-2是一项IIb期、双盲、安慰剂对照、随机研究，招募了130名核苷(酸)类似物(NA)治疗的HBeAg阴性的CHB患者，他们接受JNJ-3989(每4 周皮下注射200mg)+JNJ-6379(每日口服250mg)+NA(每日口服，实验组)或NA(对照组)治疗48周，随后进行48周的停止治疗随访。

02 研究结果

1）研究人群

NA抑制、HBeAg阴性的CHB患者 (N=130) 在欧洲各研究中心入组，研究开始于2019年11月7日，研究完成于2022年6月9日。85名和45名患者分别被随机分配到实验组和对照组。修改后的意向治疗人群包括128名患者。66.9%的患者为男性，66.2%为白人，19.2%为亚裔，平均年龄为46.0 岁；研究开始时NA治疗的平均持续时间为8.3年。所有患者的基线HBV DNA<最低检测下限 (LLOQ) ，实验组和对照组的平均(SD)基线HBsAg 水平分别为 3.43(0.53)和 3.49(0.70)IU/ml。

2）主要终点

在随访第24周，没有患者达到功能性治愈(停止治疗后HBsAg血清清除)的主要终点，在随访第48周(随访结束)也没有患者达到功能性治愈(图1)。

图1. 主要研究终点

3）HBsAg数值

次要终点，即第48周时HBsAg相对于基线的变化平均值(SE；范围)，在实验组中为-1.89(0.06；-3.4至-1.0)log10 IU/ml，在对照组中为-0.06(0.01；-0.3至0.2)log10 IU/ml(P<0.001)。

到随访第48周，治疗组中HBsAg与基线相比的平均(SE；范围)变化为-1.46(0.07；-4.0至-0.3)log10 IU/ml，对照组为-0.49(0.12；-4.5 至0.1)log10 IU/ml(P < 0.001)。

在第48周、随访第24周和随访第48周，治疗组分别有54/76 (71.1%) 、53/79 (67.1%) 和38/81 (46.9%) 名患者达到 HBsAg <100 IU/ml，而对照组分别为 1/41 (2.4%)、4/39 (10.3%) 和 6/40 (15.0%) 名患者。

4）安全性

在整个研究过程中，安全性被作为次要终点进行评估。在48周的治疗期间，69名 (81.2%) 实验组患者出现≥1种不良反应(AE)，其中38名(44.7%) AE与治疗相关，32名 (71.1%) 对照组患者出现≥1种AE，其中15名(33.3%) AE与治疗相关。在48周的随访期间，实验组和对照组分别有55名 (65.5%) 和28名(68.3%)患者出现≥1种AE。在治疗期间，实验组和对照组分别有13名(15.3%) 和2名 (4.4%)患者出现3级或4级AE，其中大多数为3级[实验组：11名(12.9%)；对照组：1名(2.2%)]。6名 (4.6%) 患者出现与研究治疗相关的3级或4级AE，所有这些患者均属于实验药物组。双盲期发生的大多数3级AE和4/6治疗相关的3级AE均报告为基于肌酐水平的估算肾小球滤过率降低。

在随访期间，每组各有七名患者出现3级或4级AE，每组各只有一名患者出现与研究药物相关的3级或4级AE。治疗期间两组的SAE发生率均较低，实验药物组和对照组分别有2名 (2.4%) 和1名 (2.2%) 患者发生SAE，随访期间，实验药物组和对照组分别有2名 (2.4%) 和3名 (7.3%) 患者发生SAE。无死亡病例。

03 研究结论

接受48周JNJ-3989+JNJ-6379+NA治疗后，24或48周均未实现功能性治愈。接受48周JNJ-3989+JNJ-6379+NA治疗后，所有患者的HBsAg 均显著下降。从接受JNJ-3989+JNJ-6379+NA治疗到停止治疗48周，HBsAg均维持下降。接受JNJ-3989+JNJ-6379+NA治疗后，停止治疗后HBV DNA和HBsAg均显著抑制。JNJ-3989+JNJ-6379治疗安全且耐受性良好。

思 考

通过有限的治疗疗程实现慢性乙型肝炎 (CHB) 的功能性治愈是一项尚未得到满足的重大医疗需求。本研究评估了HBsAg水平较低的患者，接受48周小干扰RNA JNJ-3989和衣壳组装调节剂JNJ-6379加NA治疗，与仅接受NA治疗的患者的功能性治愈率和临床结果。虽然两组中均没有任何患者实现功能性治愈，但JNJ-3989、JNJ-6379和NA的48周治疗方案确实使更多患者的HBsAg水平显著降低，并且在所有治疗停止后长达48周内，临床上有意义的降低仍能维持，并且停药后HBV DNA升高和ALT升高的人数也更少。这些发现为未来研究潜在的有限疗程的治疗方案提供了宝贵的见解。

文献索引：J Hepatol. 2024 Sep;81(3):404-414. doi: 10.1016/j.jhep.2024.03.046. Epub 2024 Apr 5.