JACC-BTS 复旦大学附属中山医院葛均波院士/马剑英教授团队发现RNA结合蛋白RBM15通过表观修饰调控心梗后心肌重构的机制

随着近年来我国冠心病的发病率逐年上升，其已严重影响到健康中国策略的实施。急性心肌梗死(acute myocardial infarction, AMI)是冠心病的危急重症类型，其死亡率和致残率均较高，远期预后也较差。近年来，以胸痛中心及冠心病介入治疗为主的AMI治疗方式，起到了挽救患者的生命、改善患者远期预后作用，AMI患者死亡率已明显下降。随着AMI后心室重构机制、心功能不全研究的深入，近年来有诸多治疗心功能不全的新药问世。但上述手术和药物治疗手段并不能逆转或者完全阻断AMI后心肌细胞死亡、心室重构的发生发展，同时AMI发生后心肌损伤机制复杂，尚未完全明了。因此，如何进一步减少心肌细胞的死亡，保留更多有用的心肌细胞，是避免AMI继发心力衰竭的重要手段。

越来越多的研究证实，环境因素在疾病的进展中发挥重要作用。吸烟、饮酒、高脂饮食、高糖饮食等环境因素在不改变基因序列的情况下，调控一系列基因的表达，同时也参与了心血管疾病的发展，即所谓的表观遗传学。大量研究发现，通过调控表观遗传学修饰可以改善AMI的预后，并有望成为治疗AMI的新策略。因此，进一步深入阐述、明确AMI的心肌损伤、心室重构、心功能不全发展机制，探索特异性的保护手段，促进缺血缺氧条件下心肌细胞的存活、阻断心肌细胞死亡是AMI研究领域的主要方向之一。RNA结合蛋白(RBPs)在多种生物过程中发挥着多种功效。RBM15作为一种重要的RBP，近期研究证实其在mRNA的m⁶A修饰过程中发挥重要调节作用，但在MI中的调控功能仍不清楚。

2024年4月18日，复旦大学附属中山医院葛均波院士团队在JACC Basic to Translational Science上发表了题为“RBM15 protects from myocardial infarction by stabilizing NAE1”的研究论文，揭示了RBM15通过m⁶A修饰功能稳定其在细胞凋亡功能上的靶点NAE1从而发挥MI后心功能保护作用。

首先，研究者通过RNA甲基化测序(MeRIP-seq)发现心肌梗死样本中m⁶A水平升高，其在心梗组织和对照组织的转录本中皆高表达，心梗组织中更显著。通过筛选一系列RNA修饰蛋白，结果显示RBM15是心肌梗死后的重要调节因子。通过对比STEMI患者及对照组外周血中RBM15表达情况，证实其在STEMI患者外周血中显著高表达。

随后，研究者通过免疫印迹、免疫荧光等实验证实，RBM15过表达减轻了心肌细胞缺氧后的凋亡，进一步研究发现，RBM15过表达可以显著改善小鼠心梗后的心功能。这两项结果提示，RBM15有助于延缓小鼠MI后心功能的恶化。

在机制上，研究者通过测序分析，结果表明NAE1可作为RBM15发挥心梗后心脏保护作用的重要靶点。采用NAE1抑制剂(MLN4924)进一步证实，在RBM15过表达的情况下，m⁶A甲基化的增强导致NAE1 mRNA的稳定性增加，最终促进NAE1的高表达。

综上所述，本研究探讨表观修饰因子RBM15在MI中的生物学功能及其机制，RBM15可通过稳定其在细胞凋亡功能上的关键靶点来影响MI的进展，揭示了表观修饰机制可能是MI的治疗干预的潜在靶点。

复旦大学附属中山医院心血管内科程灏博士、吴剑副研究员为该文的共同第一作者，葛均波院士、马剑英教授为该文的共同通讯作者。复旦大学附属中山医院邹云增教授、李琳楠博士等合作者亦给予重要指导和贡献。该工作得到了多项国家自然科学基金及科技部重点研发计划的支持。

原文链接：

https://www.jacc.org/doi/10.1016/j.jacbts.2024.01.017