AJH：预测CMML患者allo-HSCT后生存期的ABLAG模型

ABLAG模型

慢性粒-单核细胞白血病（Chronic myelomonocytic leukemia，CMML）的标准治疗包括支持治疗和细胞减灭术（cytoreductive therapy），而异基因造血干细胞移植(allo-HSCT)是其唯一的治愈手段。目前已建立多种预后系统（包括临床和遗传学特征），主要用于预测新诊断 CMML 患者的生存期，但这些预后系统对于预测 allo-HSCT 后 CMML 患者的生存期效果不佳。

因此，国内27个中心合作开发了一种专门针对接受 allo-HSCT 的 CMML 患者的新型预后模型（ABLAG），以估计生存结局并做出治疗决策，研究近日发表于《American Journal of Hematology》，通讯作者为北京大学人民医院张晓辉教授。

研究结果

该研究为全国、多中心、真实世界研究，纳入2005-2022年期间首次接受allo-HSCT的≥18岁CMML（根据WHO第五版）患者，共27家中心参加，其中26家中心为推导队列、1家中心为验证队列。

患者特征

共纳入218例患者，包括推导队列119例和验证队列99例。推导队列和验证队列之间未发现患者年龄、性别、WHO分类、法美英 (FAB) 分类、细胞遗传学风险、CPSS、生化值、allo-HSCT前的治疗策略、供者类型、预处理方案或急性和cGVHD存在显著差异（表1）。

对于整个队列 (N=218)，CMML诊断时的中位年龄为43岁，从诊断至移植的中位时间为5.55个月；大多数患者为男性 (65.6%)。根据 WHO 和 FAB 分类，大多数患者在移植时为WHO-2(n = 111，51%) 和骨髓增生性CMML(MP CMML；n=143，66%)。此外，根据细胞遗传学危险分层，半数患者为低危。在197例有基因突变信息的患者中，最常发生突变的基因为TET2(54.55%)、SRSF2(46.97%)、ASXL1(38.64%)、NRAS(21.21%)、DNMT3A(13.64%)、CBL(12.88%)、NPM1(12.12%)、RUNX1(12.12%)、U2AF1(11.36%)、KRAS(10.61%)、SETBP1(9.85%)、FLT3(8.33%)、JAK2(7.58%)、PTPN11(6.82%) 和GATA2(6.06%)；大约一半的患者 (49.08%) 有1-3个体细胞突变。

中位随访21.77个月，CMML 患者移植后的生存期见图1A，1年和3年 OS 率分别为78.9%和68.3%。

进行移植时20.18%（n=44）已经进展为AML，21.56%(n=47) 的患者在移植前依赖输血。共有44.50%的患者接受相合HSCT，其余55.50%接受单倍体相合HSCT。移植物类型以PB(65.14%) 为主，38.53%的患者采用减低强度预处理 (RIC)，而61.47%的患者采用清髓性预处理 (MAC)。

末次联系时高危组中有26例患者死亡，8例死于 CMML 进展或复发，18例死于非复发相关原因，包括病毒或真菌感染 (n=6)、多器官功能衰竭（n=4，1例与 GVHD 相关）、呼吸衰竭 (n=3)、肺出血 (n=1) 和GVHD(n=1)；3例患者的死亡原因未定。

临床变量和体细胞突变的预后价值

在单变量分析中，高龄（>60岁，p=0.011）、初诊时白细胞计数>32 X10⁹/L（p=0.003）和贫血（血红蛋白≤120g/L，p=0.071）、allo-HSCT前骨髓原始细胞计数>10%（p=0.086）和血小板计数≤70 X10⁹/L（p=0.048）、从诊断到移植的时间（p=0.011）和无cGVHD（p<0.001）与不良预后相关（表2）。

体细胞突变数量与生存率无显著相关性（p=0.142）。关于特定突变方面，ASXL1（风险比 [HR]=1.534）、NRAS (HR=1.326) 和RUNX1 (HR=1.982) 与较差的生存期相关，但差异不显著，p>0.1。

生存期的多变量分析及开发CMML预后模型

多变量分析显示，高龄（HR=3.583，95%置信区间 [CI]，1.468–8.741；p=0.005）、初诊时白细胞计数（HR=3.499，95%CI，1.854–6.603；p<0.001）和贫血（HR=3.439，95%CI 1.050-11.260；p=0.041）、allo-HSCT前骨髓原始细胞计数（HR=2.095，95%CI，1.002-4.380；p=0.049）和无cGVHD（HR=4.799，95%CI，2.214–10.402；p<0.001）是CMML 患者 allo-HSCT 后生存期的独立预后因素（表2）。

基于回归系数开发了一种称为ABLAG（包括年龄Age、原始细胞Blast、白细胞Leukocyte、贫血Anemia、cGVHD）的新型 CMML 移植预后模型，每个变量指定为以下几点：初诊时年龄>60岁、骨髓原始细胞计数>10%、白细胞计数>32X 10⁹/L和血红蛋白≤120 g/L分别为1分，未发生 cGVHD 为2分。

基于该模型可区分移植后死亡风险不同的三个风险组（p<0.001，图1B）。低危 (0-1) 组3年 OS 为93.3%；中危 (2～3) 组为78.9%；高危 (4-6) 组为51.6%。评分增加也与 PFS 降低显著相关（p<0.001）。

基于竞争风险框架评估提出的 ABLAG 模型对 NRM 的预后效用。CMML 风险分层与 NRM 有显著相关性（p<0.001，图1C）。3年 NRM：低危为6.1%，中危为17.3%，高危为36.8%。此外3个风险组的累积复发率无显著差异（p=0.077）。

预后模型的内部验证

在推导队列中进行了1000次自举重复的内部验证，AUC为0.829(95%CI，0.776–0.902，p<0.001)，表明 ABLAG 模型在估计移植后 CMML 患者死亡概率的区分能力方面具有良好的性能（图2A）。根据校准图，估计的和实际的3年死亡风险高度一致（图2C），进一步证明了 ABLAG 模型的预后疗效优于之前定义的其他5个预后评分。此外作者构建了 DCA 曲线以检查模型对 allo-HSCT 后 CMML 患者的临床获益，如图 2E 所示，与之前的预后评分模型相比，新型预后模型促成了实质性的净获益。

预后模型的外部验证

为进一步评价 ABLAG 模型的预测能力，作者对来自另1个中心的99例患者组成的验证队列的数据进行了独立外部检验。每个风险组的3年 OS 和 NRM 分别为84.4%、73.3%和33.4%（p<0.001，图1D）和8.9%、23.4%和48.4%（p=0.003，图1E）。此外，风险评分增加也与 PFS 降低显著相关（p=0.004）。

在验证队列中，ROC曲线的 AUC 为0.749（95%CI，0.684-0.85，p<0.001；图2B），进一步证明了死亡率 ABLAG 模型在区分度方面的性能良好。校准图证明，ABLAG模型的校准有效性高于之前定义的5个预后评分（图2D）。此外，该预后模型还为验证队列中的患者提供了净临床获益（图2F）。

总结

本研究中，作者通过对推导队列应用单变量和多变量 Cox 比例风险回归来确定风险因素，并建立一个新的预测 CMML 患者移植后生存率的ABLAG预后模型。在多变量分析中，高龄（风险比 [HR]=3.583）、白细胞计数 (HR=3.499)、贫血 (HR=3.439)、骨髓原始细胞计数 (HR=2.095) 和无慢性移植物抗宿主病 (cGVHD；HR=4.799) 与较差的生存期独立相关，因此开发了一种称为ABLAG的新型预后模型，并根据回归方程分配点。患者被分为低危 (0-1)、中危(2-3) 和高危 (4-6) 三组，3年总生存率 (OS) 分别为93.3%、78.9%和51.6%（p<0.001）。在内部和外部验证队列中，ABLAG模型的受试者工作特征 (ROC) 曲线下面积为0.829和0.749。与针对非移植环境设计的现有模型相比，校准图和决策曲线分析显示，ABLAG模型的预测和观察结局之间具有高度一致性，患者可从该模型中获益。

总的来说，通过将疾病和患者特征整合到一个新的 ABLAG 模型中，可为接受 allo-HSCT 的 CMML 患者提供了更好的生存分层。拥有这样的工具可能对更好地识别移植候选者具有重要意义，为移植前的 CMML 患者提供重要的预后信息，用于比较不同研究的移植结局，并可能对移植准备方案的强度选择以及移植后维持治疗产生影响。

参考文献

Zhou JY,Wang S,Yuan HL,et al. Impact of a novel prognostic model on allogeneic hematopoietic stem cell transplantation outcomes in patients with CMML.Am J Hematol . 2023 Jun 27. doi: 10.1002/ajh.26999.