保护性血流动力学：血压管理新策略

综述目的：强调危重病人管理中不断发展的保护性血流动力学理念。

最新发现：最新文献强调了硬性血压目标的局限性，特别是在重症监护和围术期管理的背景下。高血压目标，特别是当与大剂量血管加压药物联合使用时，可能导致不良结果。“保护性血流动力学”旨在维持心血管稳定，同时降低干预相关的风险。

摘要：采用保护性血流动力学策略，对临床实践和研究都具有深远的意义。临床上这种方法可以减少医源性伤害，改善危重患者的远期预后。在研究方面，它为研究个体化血流动力学管理策略开辟了新的途径，这些策略优先考虑患者的整体稳定性和远期健康，而不仅仅是实现目标。

前言

“保护性血流动力学”的概念代表了一种临床策略，旨在保持心血管稳定，同时降低干预相关的风险。尽量减少血管过度收缩造成的损害，并优先考虑预后，而不是严格遵守血压目标。

历史上看，血流动力学管理侧重于精确的目标，就像早期通气策略是由血气分析指导的一样。几十年前，机械通气高通气压能立即改善血气参数，但经常导致远期肺损伤和不良预后。保护性通气的出现，使用较低的压力来减少肺损伤，同时仍然提供足够的通气，显著改善了远期预后。同样，当代血流动力学管理往往过分强调达到特定的血压目标，可能忽视器官功能的细微变化，导致远期的不良反应。虽然低血压不是正常血压状态，但在具有困难条件下努力维持正常血压可能会带来重大风险。正如保护性通气侧重于最小化伤害和优化远期结局，而不是直接的生理目标，保护性血流动力学旨在平衡即时心血管稳定与远期健康，需要认识到这一点，积极干预有时弊大于利。保护性血流动力学旨在最大限度地减少医源性伤害，并侧重于患者的远期健康，而不是刚性目标。

危重病人的血压目标：

历史上，医学界经常将低血压视为不良临床结局的直接前兆，长期以来的观察数据表明，术中和ICU低血压与并发症发生率增加有很强的相关性。这些发现巩固了人们的信念，即维持较高的血压水平对患者康复和生存至关重要。

手术中和ICU观察性研究的大量荟萃分析进一步强化了这一观点，这些研究一致将低血压与较差的预后联系起来。因此，临床指南传统上建议避免低血压发生，强调严格控制血压的必要性。

然而，必须了解观察性研究固有的局限性。尽管这些研究巧妙地强调了关联，但它们并没有建立因果关系。值得注意的是，最初的随机对照试验并没有证实低血压目标必然导致术后不良事件增加的观点。Schreiber等发现，在钝性创伤患者中，低血压组24小时死亡率降低(3% vs.18%)。在ICU进行的12项研究中，没有一项报告谵妄或神经元特异性烯醇酶水平、蒙特利尔认知评估评分、Rakin量表评分、脑电图结果、脑氧合、脑病变、术后认知功能障碍或神经学预后方面的差异。心脏骤停后神经保护试验，比较了院外心脏骤停后的MAP65mmHg和MAP85mmHg目标，未能证明在ICU出院和180天时，较高的MAP改善了缺氧脑损伤的程度和良好神经预后。Kjaergaard等发现，心脏骤停复苏患者MAP 77mmHg组与63mmHg组死亡率、严重残疾或昏迷事件无差异。SEPSISPAM试验将需要血管加压药物的脓毒性休克患者，根据MAP目标随机分为65和85mmHg两组，二者死亡率方面没有发现差异；低目标组房颤发生率较低，无血管加压药天数较多。在慢性高血压患者中，高目标组比低目标组需要更少的肾脏替代治疗。OVATION研究将分布性休克患者，随机分为低(60-65mmHg)和高(75 - 80mmHg) MAP目标组，在少数75岁或75岁以上的患者(n=25)中，低MAP目标组降低了住院死亡率。该试验由同一组进行，随机选择2600例65岁及以上的血管扩张性低血压患者，与标准治疗相比，血管扩张性低血压患者的血压降至60-65mmHg，分配到容许性低血压组的患者血管降压药暴露更低，90天死亡率有降低趋势。然而，在慢性高血压亚组中，发现90天死亡率增加，高目标组的住院和ICU出院死亡率也增加。总之，有12项ICU的RCT研究和16项围术期的RCT研究，比较了高血压和低血压目标组之间的区别，随机分配到低血压目标组时，没有试验报告死亡率，卒中，急性心肌损伤、急性肾损伤或其他主要并发症增加 (表1)。

认识到这些复杂性，我们对随机试验进行了一项全面的荟萃分析，目的是比较危重和围术期患者低血压和高血压目标的效果。我们的分析率先证明了低血压目标队列的死亡率在统计学上显著降低，并在危重症人群中得到了证实[932/2540(36.7%)vs.1007/2538(39.7%)，p＜0.05，风险比0.93，95%可信区间(CI): 0.87-0.99，P=0.04，I2=0%]。试验序贯分析证实，样本量足以得出可靠的结论，再进行其他补充试验不太可能显著改变这些结局。

未来方向：适应性的血压目标

根据我们的荟萃分析结果，可以得出三个结论:首先，观察性研究中发现的关联并不意味着因果关系：虽然低血压是患者发生不良事件的重要标志，但它不是原因；其次，MAP并不是重要器官灌注和氧合状态的完美替代指标；此外，使用儿茶酚胺升高血压可能会引入显著的混杂变量，可能会抵消预期效应。虽然这些药物可以提高MAP并抵消低血压的即时效应，但也可能加重潜在的生理应激，从而对所有结局产生负面影响。因此我们提出，作为保护性血流动力学的核心信息，应使用随着血管加压药剂量增加而动态降低血压目标。当血管升压药使用很少或不使用时，应将血压目标保持在正常范围内，反映标准生理水平。然而，随着血管加压药剂量的增加，应该接受较低的血压目标。这种适应性策略旨在通过降低不良反应的风险，最大限度地减少与大剂量血管加压药物相关的医源性损害。

儿茶酚胺的不良影响

儿茶酚胺(如肾上腺素、去甲肾上腺素和多巴胺)长期以来用于控制血流动力学不稳定。危重症患者常使用儿茶酚胺类药物治疗，但这些药物可对免疫功能产生负面影响，促进血栓形成，降低代谢效率，刺激细菌生长，引起心肌损伤，增加氧化应激。使用增加儿茶酚胺获得较高平均血压值的患者死亡率较高。此外，儿茶酚胺可在不影响微循环的情况下改变宏观血流动力学变量。此外，死亡率和血管加压药负荷之间有直接关系。心动过速与大剂量去甲肾上腺素之间的关系，与生存率之间的关系很有趣：接受大剂量去甲肾上腺素治疗的患者死亡率较高，特别是发生心动过速时。可能的解释是大剂量去甲肾上腺素下的心动过速反映了过度的代偿反射机制。事实上，Morelli研究表明，随机分配感染性休克和心动过速患者接受艾司洛尔或标准治疗，艾司洛尔降低了死亡率(80.5% vs . 49.4%)。Andreis和Singer将危重病中的儿茶酚胺性质描述为“Jekyll and Hyde”（译者注：心理学上的双重人格）效应，因为它们既能挽救生命，过量也会造成伤害。危重患者中使用儿茶酚胺，在挽救生命的益处和重大风险之间呈现出复杂的平衡。这一关系强调了在危重患者中仔细考虑血管加压药剂量的必要性。

减少儿茶酚胺剂量

最近研究探索了减少儿茶酚胺并改善ICU血流动力学和结局的替代方案。

VASST研究将感染性休克患者随机分组，分别使用血管加压素和去甲肾上腺素作为二线治疗，结果发现生存率无差异。然而乳酸水平低和接受单一血管加压药的轻症脓毒性休克，血管加压素可降低死亡率。本试验证实，使用血管加压素可减少去甲肾上腺素的使用。

VANISH试验使用血管加压素作为一线治疗，而不是去甲肾上腺素，结果发现在急性肾损伤方面没有差异。然而，血管加压素显著减少了需要肾脏替代治疗的患者数量，降低了肌酐水平，并增加了尿量。

ASOS -3随机试验表明，血管紧张素II (ANG II)输注3h时MAP增加10mmHg或至少达到75mmHg，而血管加压素无任何增加。此外，在48小时内给予ANGII时，去甲肾上腺素当量的血管加压素用量平均减少0.03mg/kg/h。次要分析表明，在急性肾损伤患者中，随机分组时血浆肾素浓度较高的患者、病情最严重和血管升压药剂量低的患者被随机分配至ANG II组时，生存率较高。

另一种策略指向一氧化氮。亚甲蓝抑制一氧化氮合酶，减少一氧化氮的产生，从而抵消其血管舒张作用。Kirov等表明，给予亚甲蓝可提高MAP，并将去甲肾上腺素、肾上腺素和多巴胺的需求分别大幅降低87%、81%和40%。此外，一项随机研究的荟萃分析发现亚甲蓝可降低总体危重症和围术期以及感染性休克亚组患者的死亡率。

正确的时间，为正确的患者，使用正确的升压药

可供选择的升压药物作用于多种受体，可减少每种药物的副作用，对微循环的影响可能很小。然而，血管升压药也可显著增加血管阻力，可能会损害器官灌注(图1)。因此，确定在不显著增加阻力的情况下增加血流，对于保护性血流动力学管理至关重要。此外，这些分子的最佳时间和患者特征仍有待完全阐明。掌握“在正确的时间，为正确的患者，使用正确的升压药物”这一概念可能会带来更大的疗效，从而更快地解决病情，并减少干预。

平均动脉压不等于末端器官灌注

ICU患者中，主要依赖于大循环目标的血流动力学管理策略，未显示出改善临床结局的有效性。出现这种结果的原因是，在微循环和单个器官的灌注动力学中，局部因素(无论是基础疾病还是治疗干预引起)导致了大循环与微循环的分离，恰当地称为“血流动力学一致性的丧失”。

LeDoux 等观察脓毒性休克MAP升高对全身氧代谢和局部组织灌注的影响。用去甲肾上腺素将MAP从65 mmHg增加到85mmHg对全身氧代谢、皮肤微循环血流量、尿量或内脏灌注无显著影响。回顾性分析发现，微循环血流随着去甲肾上腺素剂量增加而恶化，并与发病率和死亡率增加显著相关。Dubin等证明，用去甲肾上腺素升高MAP不能改善小、中、大血管的血流，也不能增加灌注或血管开放的数量。此外，一项MRI研究显示，去甲肾上腺素尽管会升高动脉压，但会导致脑血流量和心输出量减少，毛细血管再充盈时间与MAP无相关性。

去甲肾上腺素升高MAP与脓毒症肾皮质灌注的总体增加无关。对灌注压脑梗死(PPCI)试验的二次分析发现，在心肺转流期间，两种不同MAP水平的舌下微循环流量没有任何差异。在ANDROMEDASHOCK研究中，使用贝叶斯和频率论框架对结果进行了重新评估，表明在降低成人早期感染性休克患者死亡率方面，外周灌注目标性复苏比乳酸目标性复苏更有效。

然而，尽管这些有前景的发现有强大的生理学基础，但血流评估尚未纳入常规临床实践。

这一差距强调需要进一步研究和开发实用、可靠的方法来评估这些参数，以提高危重症护理环境中的患者结局。 

液体和血管收缩之间的平衡

在血流动力学管理中，保持精确的平衡至关重要。对血管收缩和液体管理的调整过度或不足，均可导致显著的不良影响。

血管过度收缩会增加后负荷，减少整体血流量，损害器官灌注。此外血管过度收缩会提高微血管背压（microvascular backpressure），从而损害毛细血管交换功能和组织氧合。

相反，血管麻痹会由于前负荷的急剧减少而严重损害器官灌注，促进静脉淤滞，导致灌注压不足和组织氧输送欠佳。

液体管理也需要仔细校准。过量补液可导致液体超负荷(导致水肿)、气体交换受损和心脏负荷增加。另一方面，液体管理不足可引起低血容量、前负荷降低和心输出量减少。心输出量减少可导致组织灌注和氧合不足，从而恶化结局。

在血管升压药和液体过量和不足之间达到平衡至关重要，缺乏可能与液体或血管收缩剂过度一样有害(图2)。

C.L.E.A.R.策略

我们最近概述的C.L.E.A.R.方法(定制目标、限制儿茶酚胺、增加流量、调节液体平衡、解决潜在疾病)体现了保护性血流动力学的原则(图3)。

个体化定制目标，包括为患者设定较低的血压目标，以防止过度治疗。该策略不主张诱导低血压，而是主张避免可能损害器官灌注的血管过度收缩。保护性血流动力学的本质是随着血管加压药剂量的增加而降低血压目标。

限制儿茶酚胺至关重要，因为以低剂量结合多个受体可以减轻与每种药物相关的副作用，有可能保护微循环。了解血管加压药的最佳时机和选择——在正确的时间为正确的患者量身定制——可以提高疗效，加快康复，并尽量减少其他干预措施需求。

增强血流是血流动力学治疗干预的最终目标。有效的治疗依赖于确保足够的血流量来维持组织灌注和氧输送，对器官功能和患者总体结局至关重要。

通过个体化方法调整液体平衡，避免液体过度超负荷和液体不足至关重要。平衡增加心输出量和改善微循环的益处，与液体静水压和水肿的风险对于麻醉和危重患者的最佳液体管理至关重要。

解决潜在疾病对于恢复血流动力学至关重要。管理低血压患者的第一步包括诊断和解决根本原因，包括输血、抗生素或改善冠状动脉灌注等干预措施。有效的血流动力学管理需要解决常见的促发因素，如血容量不足、正性肌力受损、心动过缓、心室-动脉偶联、流出道梗阻和由此引起的血管麻痹全身炎症反应或过度镇静。

通过整合C.L.E.A.R方法，可以培养更细致和个体化的血流动力学管理方法，通过平衡和周到的策略提高患者的结局。

结论

采用保护性血流动力学策略，标志着危重患者管理的关键转变，即关注心血管稳定性和最大限度地减少医源性损害。未来的研究应该通过研究动态血压目标、增强血流、优化血管加压药的时机和选择来细化这些策略，可显著改善患者结局，并降低死亡率与大剂量血管升压药相关的风险。