干细胞“配方”为糖尿病患者带来曙光

　　Douglas Melton 图片来源：B. D. COLEN

　　Douglas Melton与其他患者一样，在焦急地等待着治疗糖尿病的方法。他的儿子在婴儿时期就患上了糖尿病，女儿在14岁时也确诊患有该病。在过去20年中，这位美国哈佛大学干细胞研究所的发育生物学家一直致力于寻找攻克糖尿病的方法。

　　近日，他和同事报告了迈向该目标的重要一步：将人体干细胞转变成功能性胰腺β细胞——在Melton的儿子和女儿等Ⅰ型糖尿病患者体内，这类细胞被自身免疫系统攻击所破坏。该研究小组制造的细胞能通过产生胰岛素响应葡萄糖，就跟正常的β细胞一样。小鼠实验表明，这些细胞能够治愈Ⅰ型糖尿病。

　　“糖尿病研究界已经等待这种突破许多年。”英国帝国理工学院β细胞遗传学家Jorge Ferrer说。这种实验室制备的细胞将成为研究糖尿病的有力工具，并且Melton希望它最终能够被用于治疗糖尿病患者。

　　胰腺能控制人体的血糖水平，并通过分泌胰岛素响应葡萄糖的增加。对于Ⅰ型糖尿病患者而言，出于未知原因，身体的免疫系统会错误地杀死β细胞，于是体内不再有胰岛素。患者就需要注射一定剂量的胰岛素控制病情。但是要达到健康胰岛分泌的精确胰岛素的剂量非常困难，因此数十年来研究人员希望找到方法取代这些丢失的细胞。

　　1998年，科学家分离出人体胚胎干（ES）细胞，前景开始明朗。ES细胞是多能性的，这意味着它们在理论上能衍化成任何种类的细胞类型，其中包括β细胞。确实，研究人员尝试的第一件事就是利用ES细胞制备β细胞。之后，他们尝试了所谓的诱导多能干（iPS）细胞——通过将成体细胞改编为胚胎样细胞。无论如何，“这被证明是一个非常复杂的任务。”美国田纳西州范德堡大学胰腺发育学家Mark Magnuson说。

　　许多研究小组都将干细胞转化成β细胞前体，当被置于实验动物体内后，这些细胞便会成熟。但是，它们需要6周时间才能变成完善的功能性β细胞，并且它们很难在体外被加以研究。

　　近日，Melton及其同事在《细胞》杂志上报告了一个复杂的方法，能将人体ES细胞或iPS细胞直接转化成功能性β细胞。这一突破建立在Melton实验室10多年艰苦攻关的基础上。他和同事煞费苦心地对指导胰腺发育的各种信号进行了研究，并将自己和同行的发现用于开发新方法。“没有奇迹。如果不是应用了这么多的发育生物学理论，就不会有发现。”Melton说。

　　Melton补充道，该方法“是可复制的，但也是乏味的”。干细胞被加入到烧瓶中，并且需要5种不同的生长介质和11个分子要素，进而按照精确的组合添加，35天后就会变成β细胞。Melton提到，好的一方面是，该技术能在一只500毫升的烧瓶里制造2亿个β细胞——理论上足以治愈一位患者。Melton说，该方法似乎同样适用于ES细胞和iPS细胞系。

　　在这些细胞能被用于治疗Ⅰ型糖尿病之前，研究人员需要找出方法保护它们免受免疫排斥。触发该疾病的相同自身免疫应答也可能攻击衍生自患者自身iPS细胞的新β细胞，而且正常的免疫反应将破坏ES细胞衍生的β细胞——它们似乎像外来者。（通过移植身故器官捐赠者的β细胞治疗Ⅰ型糖尿病的努力也面临挑战。）Melton和同事正在探索在生理上封装干细胞衍生的β细胞的方法以及如何修正β细胞以确保它们避开免疫攻击。

　　同时，这些细胞将帮助研究Ⅰ型和Ⅱ型糖尿病。在Ⅱ型糖尿病中，β细胞依然存在，但无法满足身体的胰岛素需求。Ferrer提到，该技术“可能为创建用于研究糖尿病基因基础的模型系统提供方法，或有助于发现新疗法加强β细胞的存在”。例如，使用取自Ⅰ型、Ⅱ型糖尿病患者和健康对照组体内的iPS细胞系，Melton的实验室制备了β细胞用于寻找其中的不同。他们还对能阻止甚至逆转糖尿病对β细胞损伤的化学品进行了筛查。

　　Melton表示，他的儿子和女儿——如今23岁和27岁——对这些新进步十分欣喜，但并不惊讶。甚至反转了父子的角色——他们温柔地叮嘱他“准备解决免疫排斥问题”。