NEJM：瑞波替尼在ROS1融合阳性非小细胞肺癌中的应用

ROS1融合是非小细胞肺癌(NSCLC)的一个致癌驱动因素，在2%的NSCLC患者中发生。当前批准的ROS1酪氨酸激酶抑制剂(TKI)如克唑替尼和恩曲替尼具有一定的抗肿瘤活性，但会产生耐药性突变，降低响应的持久性。ROS1 G2032R是常见的耐药性突变之一，克唑替尼、恩曲替尼等ROS1 TKI对G2032R突变无效。因此，需要一种新的ROS1 TKI，既能抑制野生型ROS1，又能抑制G2032R突变。瑞波替尼是一种新一代ROS1和TRK TKI，其紧凑的环状结构使其能够避开ROS1耐药性突变的立体阻碍，从而同时抑制野生型和G2032R突变的ROS1。TRIDENT-1是一项注册的1-2期临床试验，评估瑞波替尼在晚期ROS1融合阳性实体瘤患者中的疗效和安全性。研究的主要终点是客观响应率。文章报道了瑞波替尼在ROS1融合阳性的NSCLC患者中的持久活性，无论患者之前是否接受过ROS1 TKI治疗。不良反应主要为低级，与长期给药兼容。瑞波替尼为ROS1融合阳性的NSCLC患者提供了一个有前景的新治疗选择，但需要进一步的比较研究来确定其在ROS1 TKI治疗顺序中的角色。

方法：该研究在152个站点(19个国家)进行，共分为6个队列，其中4个队列包括ROS1融合阳性的NSCLC患者，这些患者根据分子特征和之前的治疗经历被分配到不同的队列。所有患者接受瑞波替尼治疗，直至疾病进展、出现不可接受的毒性或撤回同意。阶段1试验的主要终点是最大耐受剂量和推荐的第2阶段剂量。阶段2试验的主要终点是盲态独立中心审查根据RECIST 1.1标准评估的确认客观反应。安全性分析人群包括所有接受阶段2剂量的患者，无论肿瘤类型或融合类型如何。

1.人群和基线特征

71例未经ROS1酪氨酸激酶抑制剂(TKI)治疗的患者，占研究人群的主要部分。56例曾经接受过ROS1 TKI治疗，但未接受过化疗的患者，文章进行了详细的疗效和安全性分析。26例曾接受过ROS1 TKI治疗并接受过化疗的患者和18例曾接受过两种ROS1 TKI治疗，但未接受过化疗的患者，这部分人群的疗效数据也进行了报道。

2.疗效分析

对于未经ROS1 TKI治疗的患者，79%的患者确认有客观反应，中位反应持续时间为34.1个月，中位无进展生存期为35.7个月。对于曾经接受过ROS1 TKI治疗但未接受化疗的患者，38%的患者确认有客观反应，中位反应持续时间为14.8个月，中位无进展生存期为9.0个月。对于有ROS1 G2032R突变的患者，59%确认有客观反应。瑞波替尼对可测量的脑转移灶患者也有显著疗效，对未经ROS1 TKI治疗的患者，89%的脑转移患者有颅内反应，持续时间为16.0个月。在未经ROS1 TKI治疗的患者中，81%的未接受过化疗的患者有客观反应。在曾接受ROS1 TKI治疗的患者中，无论之前接受过克唑替尼还是恩曲替尼治疗，瑞波替尼均显示出持久疗效。

3.安全性分析

在接受阶段2剂量的426名患者中，最常见的不良事件是头晕(58%)、口涩(50%)和感觉异常(30%)。3%的患者因治疗相关的不良事件而中断了瑞波替尼治疗。大多数不良事件为1级或2级，严重不良事件发生率为29%。最常见的严重不良事件是贫血(8%)和肌酸激酶升高(4%)。67%的患者出现1级或2级的不良事件。不良事件发生率在不同关键人群(年龄、性别、种族、地区、ECOG评分)中与整体人群一致。大多数不良反应可通过支持性护理措施和剂量调整或中断来管理。

结论：瑞波替尼在ROS1融合阳性的NSCLC患者中显示出持久的临床活性，无论患者之前是否接受过ROS1 TKI治疗，瑞波替尼的不良反应主要为低级别，并与长期给药兼容，符合长期给药预期。

原始出处

Drilon A, et al. 2024. Repotrectinib in ROS1 Fusion–Positive Non–Small-Cell Lung Cancer. New England Journal of Medicine 390:118-131. DOI: 10.1056/nejmoa2302299.