读书报告 | Pip4k2c 缺失活化胰岛素依赖的PI3K-AKT通路促进肝转移

导读

转移是癌症的关键特征之一，也是癌症患者死亡的主要决定因素，而转移模式具有重要的临床和治疗意义。肝转移常见于不同的癌症类型中，包括黑色素瘤和结肠癌、胰腺癌和乳腺癌，与肺部等其他常见转移部位相比，肝转移预后较差，对免疫检查点抑制剂等现代癌症疗法的响应率较低。目前对肿瘤转移临床表型的潜在机制仍知之甚少，部分原因是在临床前研究中对转移性器官趋向性的主要分子基础进行建模存在困难。

尽管多数研究在各种疾病背景下均进行了广泛探索，但尚未确定可完全解释器官特异性转移的不同体细胞突变。虽然这可能是由于个体研究的功效有限和广泛的疾病异质性，但其他的生物学因素也可能是癌症转移器官趋向性的基础。例如，近期黑色素瘤研究表明，与颅外转移相比，脑转移中染色体不稳定、神经样细胞状态和代谢适应的发生率更高。然而，其他部位是否存在类似的器官特异性机制尚不清楚。

肝脏作为主要代谢器官，负责生成、接收和整合多种信号，以调节葡萄糖或脂肪酸等营养物质的供应。与此同时，肝脏由肝动脉和门静脉双重供血，都可能成为肿瘤转移扩散的途径。此外，越来越多的证据表明肝脏可调节局部和外周免疫。这些独特的器官特征可能有助于形成促黑色素瘤或其他肿瘤肝转移微环境。

美国哥伦比亚大学Benjamin教授团队通过CRISPR-Cas9筛选，确定了驱动肿瘤肝转移的专属基因变异，发现Pip4k2c缺失是肝转移的驱动因素，但其对肺转移或原发性肿瘤生长没有影响。进一步研究发现，这种器官转移趋向性是富含胰岛素的肝脏环境的协同选择结果，其中Pip4k2c缺失细胞对胰岛素介导的PI3K/AKT信号传导超敏，并利用富含胰岛素的肝脏环境进行器官特异性转移。基于此，研究者们想到可应用PI3K抑制剂来打断特异性地驱动肿瘤细胞向富含胰岛素的肝脏转移的恶性过程。结果出乎意料，PI3K抑制剂的使用非但没有抑制肝转移，反而通过机体的代谢补偿机制导致肝脏胰岛素水平的升高，加剧了肝脏与其他器官之间的胰岛素水平梯度，进一步加重了肝转移负荷，可谓是雪上加霜。不过，既往单纯使用PI3K抑制剂可引起肝脏胰岛素水平提高，研究者们又想到SGLT2抑制剂和生酮饮食等两种方式来抵消其负面影响。结果发现，同时给予 SGLT2 抑制剂或喂食生酮饮食可以打破PI3K抑制剂引起的恶性循环，可减少肝转移的发生，但同时对其他转移部位或原发性肿瘤生长几乎没有影响。

因此，本研究表明可通过代谢途径线索来解疑肿瘤肝转移的器官趋向性机制，也为治疗肿瘤肝转移提供了新的治疗策略，具有极为重要的临床价值（Nat Cancer. 2024 Mar;5(3):433-447. doi: 10.1038/s43018-023-00704-x）。