饮酒与痴呆预防 |9.21世界阿尔茨海默病日

论坛导读：随着全球人口老龄化，包括阿尔茨海默病(AD)、帕金森病(PD)和肌萎缩侧索硬化(ALS)在内的神经退行性疾病也在增加。在大多数情况下，环境因素也起着重要作用。酒精消费广泛存在，它是促进这些神经退行性疾病的环境因素之一。大脑是酒精作用的主要目标，长期以来，大量饮酒与脑损伤有关。长期摄入酒精会导致谷氨酸诱导的兴奋性毒性、氧化应激和与营养不良相关的永久性神经元损伤。酒精与这三种疾病的关系和作用机制是不同的。流行病学研究报道，少量饮酒的人患阿尔茨海默病的几率降低；中低浓度乙醇对海马神经元β淀粉样蛋白毒性的保护作用：过量的乙醇增加了Aβ和Tau磷酸化的积累。酒精被认为可以保护帕金森病，或者与帕金森病无关。然而，实验动物研究表明，长期大量饮酒可能通过诱导细胞色素P450 2E1 (CYP2E1)和增加与帕金森病相关的α-突触核蛋白(αSYN)的量而产生多巴胺神经毒性作用。关于饮酒和肌萎缩侧索硬化症之间联系的发现是不一致的；最近一项基于人群的研究表明，饮酒似乎不会影响患ALS的风险。

痴呆症是一种临床综合征，其特征是认知能力和独立生活和功能能力的进行性恶化。痴呆症影响记忆、思维、行为和进行日常活动的能力，并且是老年人残疾的主要原因。在全球范围内，60岁或以上的人群中有5%至7%患有痴呆症。此外，全球患痴呆症的人数预计将增加近两倍，从2015年约5000万增至2050年的1.3亿至1.5亿，这主要是由于世界人口向老年人的流行病学转变，特别是在中低收入国家。在中国，有上千万痴呆症患者，位居全球第一。尽管科学界投入了许多精力，但目前仍然没有十分有效的治疗方案来预防或治愈。酒精越来越被认为是痴呆症的一个重要危险因素。众所周知，喝酒有害健康，饮酒会增加患癌症、心脏病、高血压的风险。饮酒通常被认为是痴呆症的潜在可改变风险因素，但目前文献中的结果并不一致。

考虑到当前和预计的痴呆症和相关残疾的人数，痴呆症被认为是一个主要的公共卫生优先事项。通过靶向引起痴呆的病理生理学机制中涉及的危险因素，如皮质下缺血性血管病、淀粉样血管病和皮质梗死，有可能进行干预和预防。这些干预和预防策略可能取决于痴呆的类型，阿尔茨海默病(Alzheimer’s disease ，AD)是最常见的，其次是血管性痴呆和更罕见的痴呆类型(包括混合型痴呆)。

饮酒长期以来一直是人类文化的一部分。然而，饮酒水平和饮酒模式与慢性疾病有关。总体而言，轻度和中度饮酒(女性每天最多14克，男性每天最多28克)可能与死亡风险降低有关，主要是因为心血管疾病和2型糖尿病的风险降低。然而，长期大量饮酒和酗酒会导致酒精使用障碍，从而导致身体和精神疾病，如肝病、胰腺炎、痴呆和各种类型的癌症。酒精使用障碍的风险因素很大程度上是未知的。

2017年《柳叶刀》委员会建议研究人员和政策制定者“对预防抱有雄心”。没有提到有害的酒精使用是一个潜在的预防目标。虽然有相当多的证据表明酒精对大脑有神经毒性，但没有发现酒精是痴呆的潜在危险因素，这可能部分是由于流行病学研究中似乎相互矛盾的证据。最近的流行病学数据发现继续产生与低至中度饮酒对痴呆和认知功能的保护作用相一致的结果。然而，最近的文献强调了现有观察研究的方法局限性。

65岁及以上的健康成年人每天饮酒不应超过3杯，一周不应超过7杯。在多种脑部疾病的发展中，大量使用酒精已被证明是一个促成因素，也是一个必要因素(如果没有酒精，疾病就不会存在)，并且这种使用可能以多种方式导致酒精相关的脑损伤：

• 首先，乙醇及其代谢物乙醛具有直接的神经毒性作用，导致永久性的结构和功能性脑损伤。

• 其次，长期大量饮酒会导致硫胺素缺乏，导致营养硫胺素摄入不足，胃肠道对硫胺素的吸收减少，细胞对硫胺素的利用受损，从而导致Wernicke-Korsakoff综合征。给予硫胺素治疗可逆转许多Wernicke-Korsakoff综合征症状，尽管在一些人中，即使经过适当的治疗，先前硫胺素缺乏的某些慢性神经精神后果仍持续存在。

• 第三，大量饮酒是其他也可能损害大脑的疾病的风险因素:肝硬化、癫痫或脑损伤患者的肝性脑病。

• 第四，大量饮酒与血管性痴呆间接相关，因为它与心血管风险因素和疾病有关，如高血压、缺血性心脏病、心肌病、心房颤动和中风。上述关联已被确定为因果关系，并在对AUDs患者的研究中得到证实。

• 最后，大量饮酒与较低的教育水平、吸烟和抑郁有关，所有这些都是痴呆症的风险因素。

虽然遗传预测的酒精使用量与患阿尔茨海默病的风险无关，但据观察与阿尔茨海默病的早期发病年龄有关，例如，在给定时间点，酒精消费量高1SD (1.90杯/周)的个人患阿尔茨海默病的可能性是正常人的两倍，导致66%的早期发病年龄。未来的研究将受益于更多地实施基于分析和设计的方法，在一般人群中稳健地模拟酒精使用与痴呆的关系，并应利用大型协会水平的数据。预防痴呆症的早期干预至关重要：硫胺素替代疗法已显示出潜力，但需要更多的研究，而治疗有害饮酒的社会心理干预已被证明是有效的。最后，酒精相关痴呆的诊断标准需要正式验证，以确保在临床实践中的有用性。

一项来自韩国的研究分析了韩国400万人发现，少量饮酒，与全因痴呆风险降低有关。与不喝酒的人相比，轻度饮酒者（每天<15克酒精，相当于一罐350ml啤酒）痴呆风险降低21%，中度饮酒者（每天15-30克）痴呆风险降低17%。但较高的饮酒量则会增加痴呆风险，重度饮酒者（每天超过30克）痴呆风险增加8%。在阿尔茨海默病和血管性痴呆中也观察到类似的结果。

过度饮酒会通过直接机制产生各种有害影响，例如已证实的酒精神经毒性作用和营养缺乏，还会通过增强tau蛋白积累而加剧AD的病理学。酒精的坏处大于任何小好处，早期的研究显示，饮酒会增加患癌症、心脏病、高血压的风险，并削弱免疫系统。

最近的一项荟萃分析表明，饮酒与痴呆症之间的关联呈U型模式，每周饮酒4杯达到最低点，而每周饮酒23杯或更多与更高的痴呆症风险相关。在一项针对老年人的研究中，自我报告的饮酒量与痴呆症风险的关联似乎集中在3个独立的维度上——基线认知、剂量和模式。在基线时没有轻度认知障碍的参与者中，每天少量饮酒比不经常大量饮酒与较低的痴呆风险相关。在患有轻度认知障碍的参与者中，每周饮酒超过14杯的消费者与每周饮酒不足1.0杯的消费者相比，认知能力下降最严重。这些结果表明，在照顾老年人时，医生应该仔细评估饮酒行为和认知的所有方面，为患者提供关于饮酒的科学指导。

目前的诸多研究还无法最终证明是酒精导致了痴呆症风险的降低，而不是饮食或遗传等其他因素。例如，饮酒量是参与者自我报告的，可能并不准确，不饮酒的参与者往往年龄更大，这可能会增加他们因其他原因患痴呆症的风险。虽然这项研究很有趣，而且这个话题值得进一步研究，当然，任何人都不应该将饮酒作为降低阿尔茨海默病或其他痴呆症风险的方法。

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