【论著】低剂量替罗非班用于急性颅内破裂动脉瘤支架置入结合弹簧圈栓塞治疗的有效性和安全性分析

摘要:目的探讨低剂量替罗非班用于支架置入结合弹簧圈栓塞治疗急性颅内破裂动脉瘤的有效性和安全性｡方法回顾性连续纳入2011年4月至2020年9月常州市第一人民医院神经外科收治的颅内动脉瘤破裂伴蛛网膜下腔出血并于入院24~48h内行支架置入结合弹簧圈栓塞且使用抗血小板聚集药物治疗患者335例,根据抗血小板聚集药物治疗方案的不同,将患者分为双抗组(89例)和替罗非班组(246例)｡收集所有患者的基线及临床资料并进行组间比较,包括年龄､性别､高血压病､糖尿病､入院Hunt-Hess分级､入院改良Fisher量表评分､动脉瘤直径(>5mm､≤5mm)､动脉瘤位置(前循环､后循环)及术后急性脑积水或脑室积血､术后即刻动脉瘤栓塞情况｡所有患者颅内动脉瘤破裂伴蛛网膜下腔出血均为入院后急诊头部CT平扫确认｡术后即刻采用Raymond分级标准评估栓塞效果:Ⅰ级指完全不显影(完全栓塞),Ⅱ级指仅瘤颈显影(不完全栓塞),Ⅲ级指瘤体显影,其中Raymond分级Ⅰ~Ⅱ级为有效栓塞｡替罗非班组:在动脉瘤瘤腔内填入弹簧圈后､支架释放时,给予4.2μg/kg替罗非班静脉注射后以0.07μg/(kg·min)静脉滴注维持6~8h,并在停止静脉滴注2h前予序贯阿司匹林100mg与氯吡格雷75mg双联抗血小板聚集药物治疗｡双抗组:至少于支架置入前2h给予顿服负荷剂量阿司匹林300mg+氯吡格雷300mg,术后第2天给予阿司匹林100mg+氯吡格雷75mg｡所有患者均接受术后持续口服6个月阿司匹林(100mg/d)和术后持续口服3个月氯吡格雷(75mg/d)治疗｡观察并比较两组有效性指标､安全性指标､不良事件及其他并发症发生情况,其中有效性指标为术中及术后72h内血栓事件发生率,安全性指标为术中及术后早期(术后48h以内)颅内出血事件发生率､术后晚期(术后48h及以后)颅内出血事件发生率和脑室外引流相关颅内出血事件(症状性､无症状性)发生率,不良事件为药物相关血小板减少症发生情况,其他并发症指延迟性脑缺血事件发生情况｡采用改良Rankin量表(mRS)评分评估患者术后180d临床预后,将mRS评分≤2分定义为预后良好,mRS评分>2分为预后不良,其中6分为死亡｡结果(1)替罗非班组与双抗组的基线及临床资料的组间差异均无统计学意义(均P>0.05)｡(2)替罗非班组与双抗组术后180d良好预后[75.2%(185/246)比74.2%(66/89),P=0.845]及死亡[10.2%(25/246)比12.4%(11/89),P=0.566]患者比例差异均无统计学意义｡(3)抗血小板聚集方案有效性比较结果显示,替罗非班组与双抗组术中[0.8%(2/246)比4.5%(4/89),P=0.075]､术后72h血栓事件[11.0%(27/246)比13.5%(12/89),P= 0.527]发生比例差异均无统计学意义｡(4)抗血小板聚集方案安全性比较结果显示,替罗非班组术后早期颅内出血事件发生率低于双抗组[2.8%(7/246)比10.1%(9/89),P=0.014],接受脑室外引流术发生症状性脑室外引流相关颅内出血事件患者比例组间差异无统计学意义(0比2/15,P=0.050)｡两组术中颅内出血事件(1.6%比3.4%,P=0.580)､术后晚期颅内出血事件(3.3%比4.5%,P=0.836)､药物相关血小板减少症(0.4%比1.1%,P=0.461)发生比例差异均无统计学意义｡结论低剂量替罗非班方案用于支架置入结合弹簧圈栓塞治疗颅内急性破裂动脉瘤在预防血栓事件方面与双抗效果类似,且不增加早期出血事件发生率｡

介入栓塞治疗是颅内动脉瘤的一线治疗方法,其中支架置入结合弹簧圈栓塞治疗适用于宽颈､复杂及梭形颅内动脉瘤,有助于修复血管内膜和减少颅内动脉瘤复发,具有显著优势｡颅内破裂动脉瘤需要急诊或早期干预,以降低再次破裂出血的风险,若采用支架置入结合弹簧圈栓塞治疗颅内动脉瘤,需要给予抗血小板聚集药物治疗以降低支架置入带来的血栓事件发生风险｡支架置入结合弹簧圈栓塞治疗颅内破裂动脉瘤的抗血小板聚集治疗方案目前尚无统一标准｡传统的阿司匹林和氯吡格雷的双联抗血小板聚集治疗方案起效慢且部分患者存在药物抵抗,指南推荐级别不高｡替罗非班作为静脉抗血小板聚集药物,起效快,使用方便,有望替代双抗成为急性颅内破裂动脉瘤支架置入结合弹簧圈栓塞治疗过程中的抗血小板聚集治疗方案｡

目前仅有单中心回顾性研究报道替罗非班在支架置入结合弹簧圈栓塞治疗颅内破裂动脉瘤中的可行性,且最佳剂量和疗程尚不明确｡本研究拟探讨并评价低剂量的替罗非班方案在支架置入结合弹簧圈栓塞治疗急性颅内破裂动脉瘤中的有效性和安全性｡

1 对象与方法

1.1 对象

回顾性连续纳入2011年4月至2020年9月常州市第一人民医院神经外科收治的颅内动脉瘤破裂伴蛛网膜下腔出血患者566例,其中335例行支架置入结合弹簧圈栓塞且使用抗血小板聚集药物治疗,根据抗血小板聚集药物治疗方案的不同,将患者分为双抗组(89例)和替罗非班组(246例)｡本研究方案经常州市第一人民医院伦理委员会批准[(2024)科第171号]｡所有患者或家属签署了诊疗知情同意书｡

纳入标准:(1)年龄≥18岁;(2)头部CT证实为蛛网膜下腔出血;(3)血管内治疗前DSA诊断为颅内动脉瘤;发现蛛网膜下腔出血至介入手术时间≤48h;(4)本次发病前改良Rankin量表(mRS)评分≤2分;(5)接受支架置入结合弹簧圈栓塞治疗｡排除标准:(1)2个月内有手术史或外伤史;(2)术前存在重要器官功能衰竭;(3)术前长期服用抗血小板聚集药物;(4)病史､影像学或随访资料缺失｡

1.2 基线资料

收集所有患者的基线及临床资料并进行组间比较｡包括年龄､性别､高血压病､糖尿病､入院Hunt-Hess分级､入院改良Fisher量表评分､动脉瘤直径(>5mm､≤5mm)､动脉瘤位置(前循环､后循环)及术后急性脑积水或脑室积血､术后即刻动脉瘤栓塞情况｡

1.3 手术治疗方法

所有患者颅内动脉瘤破裂伴蛛网膜下腔出血均为入院后急诊头部CT平扫确认｡于入院24~48h内行急诊全脑血管造影术+动脉瘤支架置入结合弹簧圈栓塞术｡全身麻醉后,经股动脉穿刺置动脉鞘,予全身肝素化(首剂静脉注射5000IU肝素钠注射液,术中每小时静脉注射1000IU肝素钠注射液,持续监测并维持活化凝血时间为250~300s),送入导引导管或长鞘+中间导管建立治疗通路｡Prowler-Plus微导管(强生,美国)置入载瘤动脉远端,Echelon-10微导管(EV3,美国)置入瘤腔后,通过Prowler-Plus微导管放置Enterprise支架(4.5mm×22.0mm,强生,美国),同时通过Echelon-10微导管进行弹簧圈栓塞,尽量提高栓塞密度｡术中即刻造影,采用Raymond分级标准评估栓塞效果:Ⅰ级指动脉瘤完全不显影(完全栓塞),Ⅱ级指仅瘤颈显影(不完全栓塞),Ⅲ级指瘤体显影;其中Raymond分级Ⅰ~Ⅱ级为有效栓塞,有效栓塞后继续观察30min后再次造影,若无血管异常则结束手术;若Raymond分级为Ⅲ级,则继续栓塞,直至达到Raymond分级Ⅰ~Ⅱ级｡

栓塞术后即刻行Dyna-CT,常规于栓塞术后24~48h及术后7､14d复查头部CT以明确术后是否出现再次出血或脑积水等情况,对于明确存在具有手术适应证的急性脑积水或脑室积血者(意识障碍加深或急性梗阻性脑积水等),急诊行脑室外引流术｡如病程中患者出现意识或神经功能变化,立即复查头部CT,若CT不能明确,则进一步行MR确认｡

1.4 抗血小板聚集治疗方案

替罗非班组:在动脉瘤瘤腔内填入弹簧圈后､支架释放时,给予4.2μg/kg替罗非班静脉注射后以0.07μg/(kg·min)静脉滴注维持6~8h,并在停止静脉输注2h前予序贯阿司匹林100mg与氯吡格雷75mg双联抗血小板聚集药物治疗｡双抗组:至少于支架置入前2h给予顿服负荷剂量阿司匹林300mg+氯吡格雷300mg,术后第2天给予阿司匹林100mg+氯吡格雷75mg｡所有患者术后持续口服6个月阿司匹林(100mg/d)和3个月氯吡格雷(75mg/d)｡术后3~5d行血栓弹力图或基因检测,若患者存在药物抵抗,则根据情况更换抗血小板聚集药物,即花生四烯酸抑制率低于50%者将阿司匹林更替为西洛他唑(每日服用2次,每次100mg),腺苷二磷酸抑制率低于30%者将氯吡格雷更替为替格瑞洛(每日服用2次,每次60mg)｡具体服药方式根据患者状态适当调整(昏迷､经口进食障碍者鼻饲给药;意识清楚､可自主饮食者直接口服)｡

1.5 观察指标

预后:采用mRS评分电话随访患者术后180d临床预后,将mRS评分≤2分定义为预后良好,mRS评分>2分为预后不良,其中6分为死亡｡

抗血小板聚集治疗方案有效性指标:术中及术后72h内血栓事件发生率｡血栓事件定义为术中或术后72h内非手术操作相关(排除由于术者操作导丝导管､放置支架等引起的出血或缺血事件)的DSA上显示任何新的部分或完全动脉闭塞及CT或MRI上显示存在任何新发梗死灶｡

抗血小板聚集治疗方案安全性指标:术中及术后早期颅内出血事件发生率､术后晚期颅内出血事件发生率和脑室外引流相关颅内出血事件发生率｡术中出血事件定义为术中替罗非班或负荷剂量双抗使用后行Dyna-CT观察到的非手术操作相关新发颅内出血事件｡术后早期颅内出血事件定义为术后48h以内复查头部CT观察到的非手术操作相关新发颅内出血事件｡术后晚期颅内出血事件定义为术后48h及以后复查头部CT观察到的非手术操作相关新发颅内出血事件｡脑室外引流相关颅内出血事件定义为脑室外引流术后24~48h复查CT时新发现的穿刺相关出血灶,根据有无伴随明显的症状(如意识下降､偏瘫等)将脑室外引流相关颅内出血事件分为有症状和无症状两类｡由2名高年资神经介入医师对影像学资料进行判读｡

替罗非班不良事件:药物相关血小板减少症｡通过对比入院时和术后第1天的血常规,本研究将药物相关血小板减少症定义为术前未出现而使用替罗非班或双抗后血小板计数低于100×10⁹/L｡

其他并发症:延迟性脑缺血事件,其机制复杂,本研究将其定义为发生于动脉瘤破裂出血后3~14d,排除其他原因,具有明确的局灶性神经功能障碍(如偏瘫､失用､失语症､偏盲或忽视)或格拉斯哥昏迷量表(GCS)评分至少降低2分,且症状至少持续1h或影像学存在脑梗死表现的脑缺血事件｡考虑到替罗非班和负荷剂量双抗的起效时间不超过48h,发生在发病3d及以上的延迟性脑缺血事件与急诊手术时的抗血小板聚集治疗相关性不大,故本研究中不将其作为主要有效性及安全性指标｡

1.6 统计学分析

采用SPSS 22.0软件进行统计学分析｡采用K-S检验对计量资料进行正态性检验,对于符合正态分布的连续性变量用x-±s表示,组间比较采用Student′s t检验,对不符合正态分布的计量资料,采用中位数及四分位数[M(P25,P75)]表示,组间比较采用Mann-Whitney U检验｡计数资料以[例(%)]表示,组间比较采用χ2检验或Fisher确切概率法｡所有P均为双侧,以P值<0.05为差异有统计学意义｡

2 结果

335例患者中,替罗非班组246例,男87例,女159例,年龄22~82岁,平均(57±11)岁;双抗组89例,男31例,女58例,年龄21~83岁,平均(59±11)岁｡动脉瘤部位:后交通动脉动脉瘤183例,前交通动脉动脉瘤50例,大脑前动脉远侧段动脉瘤13例,大脑中动脉瘤58例,大脑后动脉瘤5例,椎动脉V4段动脉瘤12例,基底动脉瘤14例｡

2.1 两组患者基线及临床资料比较

本研究结果显示,替罗非班组与双抗组基线及临床资料的组间差异均无统计学意义(均P>0.05)｡见表1｡

2.2 两组患者预后比较

替罗非班组术后180dmRS评分0分155例,1分21例,2分9例,预后良好率为75.2%｡双抗组术后180dmRS评分0分49例,1分9例,2分8例,预后良好率为74.2%｡两组术后180d预后良好患者比例差异无统计学意义(P=0.845)｡见表2｡

2.3 两组患者有效性事件结果比较

替罗非班组术中观察到2例血栓事件,双抗组术中观察到4例血栓事件,6例患者均应用替罗非班局部微导管持续静脉注射5ml后血栓溶解,均未造成不良后果｡

抗血小板聚集方案有效性比较结果显示,两组术中(P=0.075)､术后72h(P= 0.527)血栓事件发生比例差异均无统计学意义｡见表2｡

2.4 两组患者安全性事件结果比较

共65例患者接受脑室外引流术,其中替罗非班组50例,双抗组15例｡抗血小板聚集方案安全性比较结果显示,替罗非班组术后早期颅内出血事件发生率低于双抗组(P=0.014),两组接受脑室外引流术后发生症状性脑室外引流相关颅内出血事件患者比例差异无统计学意义(0比2/15,P=0.050)｡替罗非班组3例脑室外引流相关颅内出血事件均为常规复查时发现,为无症状性｡

两组术中颅内出血事件(P=0.580)､术后晚期颅内出血事件(P=0.836)､药物相关血小板减少症(P=0.461)､延迟性脑缺血事件(P=0.768)发生比例差异均无统计学意义｡见表2｡替罗非班组入院时血小板计数为(208.00±64.85)×10⁹/L,术后第1天血小板计数为(198.00±60.97)×10⁹/L;双抗组入院时血小板计数为(200.00±50.83)×10⁹/L,术后第1天血小板计数为(217.00±65.61)×10⁹/L｡替罗非班组观察到1例药物相关血小板减少症(入院时血小板计数226.00×10⁹/L,术后5h血小板计数25.00×10⁹/L,予立即停止替罗非班,改为交替口服100mg阿司匹林和75mg氯吡格雷,同时输注血小板,后血小板计数恢复正常,未造成不良后果;双抗组1例患者发生药物相关血小板减少症(入院时血小板计数143.00×10⁹/L,术后1d血小板计数98.00×10⁹/L),由于既往长期肾功能不全(肾内科随访观察),围手术期液体出量低于入量,可能导致药物相关血小板减少症｡

3 讨论

临床实践中,对于亟待处理的宽颈､夹层等复杂破裂颅内动脉瘤,国内术者更倾向于使用支架置入结合弹簧圈栓塞的手术方式｡但是支架置入后需要行抗血小板聚集治疗以预防支架相关缺血事件(Ⅰ级推荐,B级证据),传统抗血小板聚集药物治疗方案(术前负荷剂量阿司匹林+氯吡格雷)需要在支架置入术前2h给药[14],很难满足急诊患者的手术需要｡研究表明,亚洲人群氯吡格雷抵抗率可达29%~35%[15],导致急性期传统抗血小板聚集药物治疗方案疗效受限｡替罗非班作为一种静脉使用的抗血小板聚集药物,起效快､使用方便,被广泛应用于治疗冠状动脉综合征和缺血性脑血管病,近年来也逐步被应用于治疗急性颅内破裂动脉瘤[16-17],但证据有限,缺乏大型前瞻性随机临床试验论证,且替罗非班的最佳剂量和疗程也尚未达成共识｡

替罗非班用于血管内治疗颅内破裂动脉瘤伴蛛网膜下腔出血的最佳给药方案尚存争议｡Chalouhi等的研究纳入67例接受支架置入结合弹簧圈栓塞合并替罗非班治疗颅内破裂动脉瘤伴蛛网膜下腔出血患者,最初术中使用较高剂量替罗非班方案[0.4μg/(kg·min)静脉注射30min即静脉注射12.0μg/kg,随后以0.1μg/(kg·min)维持静脉滴注12h],但替罗非班使用期间(术后12h内)颅内出血发生比例为3/16,继而改为单用0.1μg/(kg·min)维持静脉滴注12h的低剂量方案,替罗非班使用期间颅内出血风险降低[发生率为1.9%(1/51)]｡Shen等纳入200例接受支架置入结合弹簧圈栓塞治疗颅内破裂动脉瘤伴蛛网膜下腔出血患者,其中164例采用术中支架置入前应用低剂量替罗非班给药方案(5.0μg/kg静脉注射1min,随后以0.1μg/(kg·min)持续静脉滴注24h),共19例(11.59%)术后24h内发生颅内缺血事件,4例(2.44%)患者术后24h内发生颅内出血事件｡尽管上述单中心研究由于基线资料､手术条件､术者经验等存在偏倚,无法进行客观对比,但仍提示替罗非班的剂量和疗程可能对术后出血事件和术后缺血事件的发生率具有影响｡Yan等对比标准剂量替罗非班[初始3min内以10μg/kg静脉推注,随后以0.150μg/(kg·min)静脉滴注维持6~8h]和半剂量替罗非班[初始3min内以5μg/kg静脉注射,随后以0.075μg/(kg·min)静脉滴注维持6~8h]用于支架置入结合弹簧圈栓塞术治疗颅内破裂动脉瘤的有效性和安全性,结果显示,半剂量替罗非班组(98例)血栓事件与标准剂量组(211例)比较差异无统计学意义[4.1%(4/98)比5.2%(11/211),P= 0.782],且颅内出血事件发生比例低于标准剂量组[0比6.2%(13/211),P=0.011],提示减少替罗非班剂量依然可有效预防血栓事件,且降低了颅内出血风险｡本中心根据单中心经验,采用更低剂量替罗非班方案[3min内静脉注射4.2μg/kg,然后以0.07μg/(kg·min)持续静脉滴注6~8h],结果显示,与传统负荷剂量双抗方案相比,其在无高颅内出血风险基础上,也能有效预防支架置入带来的血栓风险｡

现有研究报道中,支架置入结合弹簧圈栓塞治疗颅内破裂动脉瘤围手术期中使用替罗非班血栓事件发生率为2.80%~5.49%,低于阿司匹林和氯吡格雷双联抗血小板聚集治疗(7%~30%),表明替罗非班可以降低支架置入结合弹簧圈栓塞治疗颅内破裂动脉瘤的血栓事件发生风险｡Zi-Liang等的研究结果显示,在支架置入结合弹簧圈栓塞治疗颅内破裂动脉瘤(281例)中,术中静脉使用替罗非班[8mg/kg替罗非班静脉注射3min,后以维持剂量0.1μg/(kg·min)持续静脉滴注24h]的血栓事件发生率(3.91%)低于口服600mg负荷剂量氯吡格雷(13.21%),组间差异有统计学意义(P=0.043),也证明替罗非班可有效预防支架置入结合弹簧圈栓塞术的血栓事件｡本研究中替罗非班组术中及术后72h血栓事件发生率与双抗组比较差异均无统计学意义(均P>0.05),表明术中静脉使用低剂量替罗非班预防血栓事件的有效性与传统双联抗血小板聚集药物方案类似｡

Liang等的研究纳入221例行支架置入结合弹簧圈栓塞治疗的颅内破裂动脉瘤伴蛛网膜下腔出血患者,所有患者接受替罗非班及负荷剂量双抗交替治疗[替罗非班:支架置入前给予8μg/kg负荷剂量替罗非班静脉注射后以0.10μg/(kg·min)维持微量泵入24h;双抗:替罗非班停药前2h,行负荷剂量300mg氯吡格雷和负荷剂量300mg阿司匹林双重抗血小板聚集药物治疗与替罗非班0.05μg/(kg·min)重叠,随后每日应用75mg氯吡格雷和100mg阿司匹林持续3~6个月],对比替罗非班和双抗使用期间并发症发生情况,结果显示,替罗非班相关颅内出血事件发生率和双抗相关颅内出血事件发生率相近(1.81%比0.90%),且均低于Amenta等研究中术前应用负荷剂量抗血小板聚集治疗方案(600mg口服氯吡格雷)7.7%的颅内出血发生率,提示替罗非班不增加支架置入结合弹簧圈栓塞治疗颅内破裂动脉瘤的颅内出血风险｡本研究替罗非班组和双抗组术中颅内出血事件发生率相近,而替罗非班组的术后早期颅内出血风险显著低于双抗组(P=0.014),提示本研究的低剂量替罗非班方案相比负荷剂量双抗方案可能更加安全｡

动脉瘤栓塞术后可能需要完成的外科操作如脑室外引流也是急性期抗血小板聚集方案必须考虑的重要因素｡动脉瘤性蛛网膜下腔出血,尤其在症状重(入院Hunt-Hess分级>Ⅲ级)､出血较多(入院改良Fisher量表评分3~4分)的患者中,约20%会发生急性脑积水,为了预防脑积水加重及降低颅内压和廓清脑脊液,建议进一步行脑室外引流术(Ⅰ级推荐,B级证据)｡使用抗血小板聚集药物会增加脑室外引流术出血风险,对预后产生不良影响｡本研究替罗非班组症状性脑室外引流相关颅内出血事件发生比例低于双抗组(0比2/15),但组间差异无统计学意义(P=0.050),可能与两组样本量不均衡有关,但一定程度上也能说明对于术后需要接受脑室外引流术的患者,该低剂量替罗非班方案可能更加安全｡

尽管有文献报道,使用替罗非班可能会诱发药物相关血小板减少症,但是多为个案报道,发生率并不高,其中严重药物相关血小板减少症(血小板计数低于20×10⁹/L)更是罕见[25]｡本研究中替罗非班方案仅引起1例药物相关血小板减少症,该患者病程中检测出的最低血小板计数为25×10⁹/L,经过及时药物调整等措施,未造成不良后果,且两组药物相关血小板减少症发生比例差异无统计学意义(0.4%比1.1%,P=0.461),表明使用低剂量替罗非班方案同样较为安全｡

本研究存在一些不足之处:(1)本研究为单中心回顾性研究,偏倚难以控制;(2)单中心替罗非班使用经验,缺乏对不同剂量､不同疗程替罗非班使用方案的对比研究,缺少对最佳用药方案的探索｡期待进一步多中心､前瞻性研究对本研究结果进行验证｡

4 结论

本研究结果显示,低剂量替罗非班方案可以有效预防支架置入结合动脉瘤栓塞相关血栓事件,同时不增加颅内出血风险,可能成为传统口服抗血小板聚集治疗方案应用于支架置入结合弹簧圈栓塞治疗急性颅内破裂动脉瘤的替代方案｡