Mol Cancer：中国医科大学薛东炜团队发表有关CAR-NK细胞用于胃肠道癌症免疫疗法：从实验到临床的综述

胃肠道（GI）癌症在全球范围内是一个重大的健康负担。发病率继续上升，管理仍然是一个临床挑战。嵌合抗原受体（CAR）自然杀伤（NK）细胞已成为胃肠道癌症免疫治疗中CAR-T细胞的有前景的替代品。值得注意的是，CAR-NK细胞提供了几个优势，包括降低移植物抗宿主病的风险、降低细胞因子释放综合征，以及通过CAR依赖性和天然细胞毒性机制靶向癌症细胞的能力。

2024年10月23日，中国医科大学薛东炜团队在Molecular Cancer在线发表题为“CAR-NK cells for gastrointestinal cancer immunotherapy: from bench to bedside”的综述，该综述突出了CAR-NK细胞在彻底改变胃肠道癌症治疗方面的潜力，并为未来的临床应用铺平了道路。

综述全面讨论了CAR-NK细胞在治疗胃肠道癌症中的发展和应用，探索了NK细胞的各种来源、CAR设计策略以及胃肠道癌症CAR-NK细胞治疗的现状，重点介绍了最近的临床前和临床试验。此外，综述还解决了现有的挑战，并提出了提高CAR-NK细胞疗法疗效和安全性的潜在策略。

胃肠道（GI）癌症在全球范围内是一个重大的健康负担。他们的发病率继续上升，他们的管理仍然是一个临床挑战。这些癌症通常在晚期被诊断出来，其复杂的生物学特性，加上密集的基质和免疫抑制微环境，使治疗变得复杂。常规疗法因其非特异性和与全身治疗相关的高毒性而受到限制，导致胃肠道癌症患者预后不良和死亡率高。

近年来，免疫疗法已迅速成为癌症治疗的一种令人兴奋和有前景的途径。其中，嵌合抗原受体（CAR）T细胞疗法在治疗血液系统恶性肿瘤方面取得了显著成功，为许多患者带来了希望。值得注意的是，CAR-T细胞被改造成表达靶向癌症细胞上特定抗原的受体，从而指导免疫系统精确攻击这些细胞。然而，CAR-T细胞疗法在治疗实体瘤，包括胃肠道癌症方面面临着重大障碍。靶向离瘤毒性、细胞因子释放综合征（CRS）和免疫抑制肿瘤微环境（TME）等挑战限制了CAR-T细胞在这些癌症中的有效性和安全性。

CAR-NK细胞构建概述（图源自Molecular Cancer ）

CAR自然杀伤（NK）细胞是CAR-T细胞的一种有前景的替代品，具有几个优势，可以解决CAR-T治疗的局限性。值得注意的是，NK细胞，先天免疫系统中的一种淋巴细胞，具有靶向和杀死癌症细胞的天然细胞毒性能力，而无需事先致敏。它们不太可能引起严重的副作用，如CRS，并且可以来自异基因供体，而不会引起移植物抗宿主病（GVHD），从而可以开发“现成”的疗法。CAR-NK细胞相对于CAR-T细胞的潜在优势包括以下几点。首先，与T细胞不同，它们与GVHD风险降低有关，因为NK细胞不需要供体和受体之间的完美匹配。这使得NK细胞成为异基因细胞治疗的有吸引力的选择。其次，NK细胞产生的促炎细胞因子水平低于T细胞，这降低了严重CRS的风险，严重CRS是CAR-T细胞治疗可能危及生命的并发症。第三，NK细胞识别并杀死MHC I类分子下调的细胞，这是癌症细胞逃避T细胞检测的常见机制。最后，CAR-NK细胞在早期临床试验中证明了安全性和潜在疗效，显示出治疗实体瘤（包括胃肠道癌症）的希望。

综述旨在全面概述CAR-NK细胞在治疗胃肠道癌症中的发展和应用。讨论了NK细胞的来源和产生、NK细胞CAR的设计以及胃肠道癌症CAR-NK细胞治疗的现状，包括最近的临床试验和临床前研究。此外，还解决了CAR-NK细胞疗法的现有局限性，并提出了克服这些挑战的潜在策略。通过探索这些方面，希望强调CAR-NK细胞在彻底改变胃肠道癌症治疗方面的潜力，并为未来的临床应用铺平道路。

参考消息：

https://molecular-cancer.biomedcentral.com/articles/10.1186/s12943-024-02151-3