Lancet：占诺美林-曲司氯铵（KarXT）有望成为新型抗精神病药物（EMERGENT-2试验）

精神分裂症是一组病因未明的慢性疾病，多在青壮年缓慢或亚急性起病，临床上往往表现为症状各异的综合征，涉及感知觉、思维、情感和行为等多方面的障碍以及精神活动的不协调。抗精神病药物治疗是精神分裂症首选的治疗措施，药物治疗应系统而规范，强调早期、足量、足疗程，注意单一用药原则和个体化用药原则。然而，有一部分患者对抗精神病药物存治疗中无效，或仅能获得症状上的轻微改善。因此，精神分裂症患者迫切需要具有新机制的新疗法。

占诺美林（Xanomeline）是一种M1和M4优先的毒蕈碱受体激动剂，与目前所有获批的精神分裂症治疗药物不同，它不会阻断 D2 多巴胺受体。占诺美林-曲司氯铵（KarXT）的有效成分为占诺美林（xanomeline）和曲司氯铵（trospium）两种分子，前者是M1和M4型毒蕈碱受体的激动剂，后者为作用于外周的毒蕈碱受体拮抗剂。在EMERGENT-2试验中，研究者旨在评估KarXT对急性精神分裂症患者的疗效和安全性。

EMERGENT-2是一项多中心、随机、双盲、安慰剂对照、灵活剂量、为期5周的3期试验。参试者为年龄在 18-65 岁之间、被诊断为精神分裂症、近期精神状况恶化需要入院治疗、阳性与阴性综合征量表 (PANSS) 得分在 80 分或以上、临床总体印象-严重程度得分在 4 分或以上的成人。研究人员从美国 22 个住院地点招募，并1:1随机分配同时服用 KarXT 或安慰剂，每天两次。

被随机分配接受 KarXT 治疗的患者在前两天每天两次服用 50 毫克占诺美林和 20 毫克曲司氯铵，然后在第 3~7 天每天两次服用 100 毫克占诺美林和 20 毫克曲司氯铵。从第8天开始，KarXT剂量可灵活增加到125毫克占诺美林和30毫克曲司氯铵，每天两次，并可根据耐受性恢复到100毫克占诺美林和20毫克曲司氯铵。

主要终点是 PANSS 总分从基线到第 5 周的变化。疗效分析使用了修改后的意向治疗人群（所有随机分配的参与者，至少接受了一次试验药物剂量，至少进行了一次基线后 PANSS 评估）。针对主要和次要连续疗效终点，计算了第 5 周时 KarXT 组和安慰剂组与基线相比的最小二乘法均值变化、SE 和最小二乘法均值差异，以及 95% CI 和双侧 P 值。安全性分析包括所有接受至少一次试验药物剂量的参与者，并使用描述性统计。

结果显示，从2020年12月16日至2022年4月13日，在接受筛选的407名参与者中，252名符合入组标准的参与者被随机分配到KarXT（n=126）或安慰剂（n=126）中。基线PANSS总分为98.3（KarXT；N=126）和97.9（安慰剂；人N=125）。试验达到了主要终点，KarXT组PANSS总分平均变化为-21.2分，安慰剂组为-11.6分，p＜0.0001，Cohen’s d=0.61，表明KarXT可以有效缓解患者的精神分裂症症状。

与安慰剂相比，KarXT 最常见的不良反应是便秘（27 [21%] vs 13 [10%]）、消化不良（24 [19%] vs 10 [8%]）、头痛（17 [14%] vs 15 [12%]）、恶心（24 [19%] vs 7 [6%]）、 呕吐（18 [14%] vs 1 [1%]）、高血压（12 [10%] vs 1 [1%]）、头晕（11 [9%] vs 4 [3%]）、胃食管反流病（8 [6%] vs 0 [0%]）和腹泻（7 [6%] vs 4 [3%]）。锥体外系运动症状（KarXT，0 [0%] vs 安慰剂，0 [0%]）、运动失调（1 [1%] vs 1 [1%]）、体重增加（0 [0%] vs 1 [1%]）和嗜睡（6 [5%] vs 5 [4%]）等治疗突发不良事件发生率在KarXT组和安慰剂组之间相似，不良事件相关的停药率也相似（9 [7%] vs 7 [6%]）。

总之，在EMERGENT-2试验中，KarXT能有效减轻阳性和阴性症状，而且耐受性普遍良好。这些结果证明，KarXT 有可能成为一类有效且耐受性良好的新型抗精神病药物，其作用机制是激活毒蕈碱受体，而不是目前所有抗精神病药物的 D2 多巴胺受体阻断机制。除EMERGENT-2之外，EMERGENT-3、4、5试验也正在进行中，旨在评价KarXT长期安全性和耐受性。FDA已经受理了KarXT的上市申请，将在2024年给出答案。

原始出处

Kaul I, Sawchak S, Correll CU, Kakar R, Breier A, Zhu H, Miller AC, Paul SM, Brannan SK. Efficacy and safety of the muscarinic receptor agonist KarXT (xanomeline-trospium) in schizophrenia (EMERGENT-2) in the USA: results from a randomised, double-blind, placebo-controlled, flexible-dose phase 3 trial. Lancet. 2023 Dec 14:S0140-6736(23)02190-6. doi: 10.1016/S0140-6736(23)02190-6. Epub ahead of print. PMID: 38104575.