Psychiatry Research：产前感染和青少年吸食大麻是精神分裂症的危险因素

产前感染和青少年时期吸食大麻是公认的精神分裂症风险因素。由于炎症和氧化应激（OS）是导致精神分裂症的原因之一，因此抗炎药物被认为是潜在的治疗方法。

本研究旨在评估母体免疫激活（MIA）模型中δ-9-四氢大麻酚（THC）与精神分裂症样异常之间的关联。此外还评估了大麻二酚（CBD）的预防作用。

在围青春期期间，研究者给盐性后代和MIA后代注射了四氢大麻酚和/或大麻二酚。成年后，暴露于 THC 的 MIA 后代在感觉运动门控缺陷方面有显著改善。磁共振成像评估了大脑结构和代谢的变化。

具体来说，怀孕母鼠在妊娠第 15 天静脉注射 PolyI:C或生理盐水。每窝随机挑选两到三只雄性进行研究。96 只雄性 Wistar 大鼠每 2-4 只为一组，饲养温度为 24±0.5ºC，黑暗/光照周期为 12 小时，可自由获取食物和水。为它们提供丰富的环境，包括藏匿和筑巢材料。四氢大麻酚（10 毫克/千克/天）和/或 CBD（10 毫克/千克/天）或其载体（乙醇、Cremophor、生理盐水；1:1:18）分别在出生后第 28-38 天和第 35-49 天腹腔注射。根据研究因素将动物分为八组（N=12/组）： MIA模型组（生理盐水组，MIA）、THC处理组（VH组，THC）和CBD处理组（VH组，CBD），如下图所示。

Figure 1. Study design and behavioural tests. A) Scheme showing the different treatments and experimental procedures. B) Prepulse inhibition test. 

MRI结果显示，暴露 THC 后，盐碱地后代的大脑皮层缩小，而 MIA 后代的大脑皮层扩大。此外，MIA 后代的脑室增大，海马体缩小，而这两种大麻素都能部分缓解这些变化。尽管影响了白质结构，但 CBD 防止了 THC 引起的胼胝体减少。方差分析显示 CBD 对 FA 有显著影响（F(1,85)=81.27），与 VH-VH 动物相比，VH-CBD 组和 THC-CBD 组盐水-MIA-后代动物的 FA 均有所降低。Kruskal-Wallis 检验显示，FC 中的 N-乙酰天冬氨酸+N-乙酰天冬氨酸谷氨酸（NAA）水平存在组间差异（KW=24.91），与 VH-VH 组相比，THC-CBD MIA 组的 NAA 水平更高（P<0.05）。

Figure 2. Structural and metabolic changes measured via MRI. 

死后研究显示，四氢大麻酚会产生有害影响，包括增加炎症和氧化应激。CBD 可部分恢复这些促炎症改变，并调节 THC 对内源性大麻素系统的影响。

Figure 3. Post-mortem studies I. A) Telomere length. The average telomere length was expressed as kb per choromosome end. B) Endocannabinoid system. 

死后分析未发现 MIA、THC 或 CBD 处理有明显影响。尾状突起： Kruskal-Wallis 检验显示 CB2R 存在组间差异（KW=19.35）。方差分析显示 MIA（F(1,53)=13.93）和 THC（F(1,53)=6.84）对 CB1R 有显著影响。事后检验显示，与对照组相比，THC-VH 处理的盐碱后代和 THC-CBD 处理的 MIA 后代的 CB1R 增加。最后，CBD 对 NAPE/FAAH 有明显影响（F(1,55)=18.47），导致生理盐水和 THC 处理的 MIA 后代 NAPE/FAAH 增加。

Figure 4. Post-mortem studies II. A) Inflammatory and B) Oxidative stress markers.

总之，与预期相反，尽管 THC 会促进炎症状态，而 CBD 可以部分恢复这种状态，但 THC 在行为和形态计量方面的益处更大。还需要进一步的研究来阐明 THC 所带来益处的内在机制。总的来说，本文发现产前感染和青少年吸食大麻是精神分裂症的危险因素，四氢大麻酚和大麻二酚对行为和大脑结构的调节作用不同。在 MIA 模型中，四氢大麻酚可预防 PPI 和某些大脑结构缺陷。四氢大麻酚在 MIA 后代中产生炎症状态，部分被 CBD 预防。CBD 不能防止行为缺陷，但能防止结构异常。

原始出处：

Lamanna-Rama N, Romero-Miguel D, Casquero-Veiga M, MacDowell KS, Santa-Marta C, Torres-Sánchez S, et al. THC improves behavioural schizophrenia-like deficits that CBD fails to overcome: a comprehensive multilevel approach using the Poly I:C maternal immune activation. Psychiatry Research. 2023;115643.