JCI:CXCL12 可改善 SARS-CoV-2 感染中的中性粒细胞增多症和疾病严重程度

中性粒细胞，特别是低密度中性粒细胞（LDNs），在急性COVID-19的严重性中扮演着重要角色。中性粒细胞是免疫系统的重要组成部分，主要负责抗感染和清除病原体。然而，近年来的研究表明，在SARS-CoV-2（新冠病毒）感染的过程中，中性粒细胞特别是低密度中性粒细胞的异常增多，可能在促进疾病的严重性和加重炎症反应中起到了关键作用。这项研究旨在探讨中性粒细胞增多，尤其是低密度中性粒细胞的增多如何与COVID-19的病程发展和严重性相关联，并深入分析了趋化因子CXCL12在这一过程中所起的作用。

研究结果表明，中性粒细胞增多现象不仅在SARS-CoV-2感染的急性期可被检测到，甚至在感染后的几个月里仍然存在。这一发现强调了中性粒细胞在病毒感染后的持续参与，可能与长期的免疫反应和慢性炎症状态相关。特别是低密度中性粒细胞（LDNs）作为一种新型的中性粒细胞亚群，其数量的增加往往与较为严重的COVID-19病情相关。低密度中性粒细胞与经典的中性粒细胞相比，具有更强的促炎特性，能够释放大量的细胞因子，导致广泛的炎症反应，进一步加重肺部损伤和心脏、肾脏等多脏器功能损害。

这项研究还发现，在小鼠模型中，通过中性粒细胞的耗竭，能够显著减轻病毒感染后的疾病严重性。这表明，中性粒细胞的过度活跃可能是导致SARS-CoV-2感染后严重并发症的主要因素之一。研究进一步揭示，CXCL12这一趋化因子在中性粒细胞的增多以及疾病的严重性中发挥了关键作用。CXCL12不仅由骨髓细胞分泌，意外地，还由内皮细胞分泌，这一发现为我们提供了新的理解角度。

CXCL12是一个重要的趋化因子，通常与免疫细胞的迁移和定位密切相关。在这项研究中，研究人员通过对患者血液样本的纵向分析，发现CXCL12的水平与低密度中性粒细胞的数量呈负相关。这意味着CXCL12水平的升高可能是驱动低密度中性粒细胞增多的一个重要因素。为了进一步验证这一假设，研究人员在SARS-CoV-2感染的小鼠模型中进行了CXCL12的阻断实验。结果表明，CXCL12的阻断能够显著增加小鼠体内血液和肺部的中性粒细胞数量，尽管肺部的病毒滴度并未发生显著变化。更重要的是，这种CXCL12阻断导致了疾病进程的加速和小鼠死亡率的增加。幸运的是，通过对小鼠进行中性粒细胞的耗竭处理，能够逆转CXCL12阻断所引起的过高死亡率。这表明，中性粒细胞的异常增多和CXCL12信号通路的激活，可能是导致病毒感染后病情加重的关键因素。

此外，研究还发现，阻断SARS-CoV-2与血管紧张素转换酶2（ACE2）的相互作用能够降低CXCL12的水平。这一结果提示，SARS-CoV-2病毒通过与ACE2的结合，可能触发了内皮细胞的CXCL12分泌，从而促进了中性粒细胞的增多和病毒感染后的炎症反应。这一发现为病毒感染引发的免疫反应提供了新的分子机制，尤其是病毒与宿主细胞之间的相互作用如何影响免疫细胞的活化和炎症反应。

总的来说，这项研究揭示了CXCL12在中性粒细胞增多，特别是低密度中性粒细胞增多中的重要作用。CXCL12不仅是驱动中性粒细胞在COVID-19中发挥炎症作用的关键因子，还通过与内皮细胞的相互作用，可能加剧了SARS-CoV-2感染的致病过程。这些发现提供了对COVID-19免疫机制的全新认识，也为治疗COVID-19的策略提供了新的思路。通过调节CXCL12及其相关信号通路，可能为减少中性粒细胞介导的炎症反应，进而改善COVID-19患者的临床预后提供新的治疗靶点。

该研究不仅有助于我们深入理解COVID-19中的免疫机制，还可能为其他病毒感染引起的免疫病理反应提供重要的参考。未来的研究可以进一步探索CXCL12在其他病毒感染中的作用，并评估针对CXCL12的治疗策略在临床上的应用潜力。

原始出处：

Zheng J, Dhakal H, Qing E, Shrestha R, Geller AE, Morrissey SM, Saxena D, Hu X, Li H, Li H, Wilhelmsen K, Wendt LH, Klumpp K, Hume PS, Janssen WJ, Brody R, Palmer KE, Uriarte SM, Ten Eyck PP, Meyerholz DK, Merchant ML, McLeish K, Gallagher T, Huang J, Yan J, Perlman S. CXCL12 ameliorates neutrophilia and disease severity in SARS-CoV-2 infection. J Clin Invest. 2025 Jan 7:e188222. doi: 10.1172/JCI188222. Epub ahead of print. PMID: 39773555.