对话大咖 | 精准医疗的曙光：孙永琨教授解读结直肠癌靶向药物与联合治疗

孙永琨教授：对于特定的癌症类型，我们始终强调治疗应采取综合手段。这意味着要整合现有的各种治疗方式，以实现患者生存期的延长和生活质量的提升。具体来说，肿瘤治疗不仅包括外科手术、放疗和内科药物治疗，还涵盖了介入治疗、病理检验、影像学支持以及基础医学的最新突破。

在结直肠癌领域，若要进一步提升患者的生存期和生活质量，各学科必须实现自身的显著进步。例如，外科手术技术的精进、内科药物的发展、病理诊断的精确化等，都是推动整体治疗水平提高的关键。此外，各学科之间的紧密合作也至关重要。通过基于循证医学证据为每位患者制定最佳的个性化治疗方案，我们能够确保个体治疗效果，进而提升整个人群的5年生存率和长期生活质量，实现国家2030年健康计划的目标。

从内科医生的角度来看，结直肠癌的治疗理念和方法也在不断革新。尤其是在精准靶向治疗时代，我们对肿瘤的发生发展机制、驱动因素、基因突变以及蛋白表达异常有了更深入的理解。这使得更多的药物能够应用于临床，为患者提供更有效的治疗方案。

孙永琨教授：自本世纪初以来，晚期结直肠癌的治疗取得了显著进展，尤其是两种靶向药物的引入：抗血管生成药物贝伐珠单抗，以及针对EGFR的单克隆抗体西妥昔单抗，这两种药物在临床上的广泛应用显著延长了患者的生存期。

随着时间的推移，结直肠癌的后线治疗也取得了进展。在三线治疗中，我们有了瑞戈非尼和呋喹替尼等小分子TKI类靶向药物，这些药物同样在三线治疗中延长了患者的生存期。瑞戈非尼和呋喹替尼的疗效也已通过国内外的大型Ⅲ期临床研究得到证实。

近年来，靶向治疗的发展呈现出两个趋势：一是靶点的精准度不断提高，二是新靶向药物的不断涌现。

首先，精准度的提高意味着什么？早期，无论是西妥昔单抗还是帕尼单抗，我们都是在泛人群中使用。但随着研究的深入，我们发现携带KRAS、NRAS突变以及BRAF突变的患者并不能从EGFR单抗治疗中获益，因此我们将这些患者排除在EGFR单抗治疗之外，这就是精准治疗的概念。

其次，随着对靶点研究的深入，我们对KRAS突变——这种约占结直肠癌患者近一半的突变类型有了更多的了解。过去，KRAS被认为是不可成药的靶点，但现在，针对KRAS G12C这一在结直肠癌患者中约占2%~3%的罕见靶点，都已有新药物出现，如国外，索托拉西布（sotorasib）这一抑制剂已经上市，国内也有同类药品上市。当然，对于这一靶点的研究显示，单药治疗效果有限，但与EGFR单抗等传统靶向药物联合使用，可以取得更好的疗效。

同样，BRAF突变的治疗也经历了类似的过程。早期，我们使用康奈菲尼、达拉菲尼等针对BRAF突变的药物。但近年来，我们发现联合使用BRAF抑制剂和传统靶向药物可以取得更好的效果。

因此，在精准靶向治疗时代，我们取得了治疗上的突破，这需要我们对机制有更深入的研究，对靶点有更深刻的理解，以便为患者提供更好的治疗方案。

孙永琨教授：在当前时代，我们强调的是综合治疗的重要性。这种治疗理念的核心在于，我们希望能够将所有可用的治疗手段整合起来，给予患者全方位的治疗机会，从而使患者能够从这些治疗中获得最大的益处。

免疫治疗和靶向治疗并不是相互排斥的，它们可以与其他靶点药物联合使用，只要具备联合的条件。例如，对于KRAS G12C突变的患者，目前主流的推荐是使用G12C抑制剂联合EGFR单抗。同样，对于BRAF突变的患者，主流的意见也是使用BRAF抑制剂联合EGFR单抗。在这两种靶向药物联合的基础上，是否能够进一步联合免疫治疗，目前也有许多探索。一些Ⅱ期临床研究显示，BRAF突变的结直肠癌患者，使用BRAF抑制剂联合EGFR单抗，再联合免疫检查点抑制剂，有效率甚至可以高达50%。

除了靶向和免疫治疗之外，我们也在探索与传统治疗手段的联合使用。目前有许多化疗联合抗血管生成的靶向药物和免疫治疗的研究正在进行。例如，H药（斯鲁利单抗）联合贝伐珠单抗和化疗用于一线治疗转移性结直肠癌（mCRC）的III期临床研究（ASTRUM-015）正在进行中，这项研究由中山大学肿瘤防治中心徐瑞华院长牵头，入组也即将结束。我们希望这样的研究能够为这个领域带来突破性的循证医学证据，为我们的临床患者带来更大的获益。

客观地说，晚期结直肠癌的治疗水平虽然有所提高，但目前我们所能达到的仍然只是一定程度上延长患者的生存期。我记得我刚工作时，患者的平均中位生存期大约在一年到一年半之间，而现在的数据报告显示，中国患者的平均中位生存期已经能够达到三年的水平。虽然从一年半延长到三年看似延长了十几个月，但要实现我们的远期愿景——从延长生存期到治愈患者，我们还有很长的路要走，需要更多的努力。