Circulation：内皮细胞中苹果酸酶 1 的失活可缓解肺动脉高压

研究背景：

肺动脉高压（PH）是一种进展性心肺疾病，具有较高的死亡率。尽管越来越多的证据揭示了能量代谢紊乱在PH发病机制中的重要性，但其潜在的细胞和分子机制尚未完全理解。本研究聚焦于ME1（苹果酸酶1），这是将糖酵解与三羧酸循环相连接的关键酶。我们旨在确定ME1在PH中的作用和机制。

研究方法：

使用全身和内皮特异性ME1基因敲除小鼠研究ME1在缺氧和SU5416/缺氧（SuHx）诱导的PH中的作用。利用小分子RNA和ME1酶抑制剂（ME1*）研究ME1在肺动脉内皮细胞中的机制。通过体内代谢组学分析鉴定ME1下游的关键代谢途径和介质，并通过Seahorse代谢分析检查ME1介导的能量变化。采用SuHx诱导的PH动物模型评估ME1*对PH治疗的药理学效应。

研究结果：

我们发现，在PH患者和小鼠的肺组织中，特别是在血管内皮细胞中，ME1蛋白水平和酶活性均显著升高。ME1全身敲除可保护小鼠免受缺氧或SuHx诱导的PH。内皮特异性ME1敲除同样减轻了小鼠的肺血管重塑和PH发展，表明内皮ME1在PH中发挥了关键作用。机制研究发现，ME1抑制促进了下游腺苷生成，并激活A2AR介导的腺苷信号传导，从而增加一氧化氮的生成，减少内皮细胞中促炎分子的表达。ME1抑制通过调节苹果酸-天门冬酸NADH（烟酰胺腺嘌呤二核苷酸加氢）穿梭系统，以ATP依赖方式激活腺苷生成，从而平衡氧化磷酸化和糖酵解。药物性地灭活ME1在预防和治疗设置中均减缓了PH的进展，通过促进体内腺苷生成。

研究结论：

我们的研究结果表明，内皮细胞中ME1的上调在PH发展中起到因果作用，通过负调控腺苷生成，从而破坏内皮细胞功能。我们的研究还表明，ME1可能是PH治疗中上调保护性腺苷信号的新型药物靶点。

原始出处：

Luo Y, Qi X, Zhang Z, Zhang J, Li B, Shu T, Li X, Hu H, Li J, Tang Q, Zhou Y, Wang M, Fan T, Guo W, Liu Y, Zhang J, Pang J, Yang P, Gao R, Chen W, Yan C, Xing Y, Du W, Wang J, Wang C. Inactivation of Malic Enzyme 1 in Endothelial Cells Alleviates Pulmonary Hypertension. Circulation. 2024 Feb 5. doi: 10.1161/CIRCULATIONAHA.123.067579. Epub ahead of print. PMID: 38314588.