绘真约大咖 | 翟振华教授：乳腺癌基因检测如何指导靶向治疗和耐药后的选择？

近年来乳腺癌发病率逐年攀升，根据最新统计数据，我国每年新增乳腺癌患者约 42 万人，平均每 76 秒就有 1 例确诊，已成为中国女性高发恶性肿瘤之一，且发病人群逐步年轻化。随着高通量测序技术的飞速发展，加深了人们对乳腺癌发病机制和分子遗传特征的理解，基于分子遗传特征的个体化精准治疗，革新了乳腺癌的诊疗模式。

针对基因检测在乳腺癌中的意义，小编整理了几个问题：1.近年三阴性乳腺癌治疗策略有哪些新进展？2.有哪些遗传性基因突变与乳腺癌密切相关？3.乳腺癌内分泌治疗耐药是否需要进行基因检测？4.乳腺癌抗HER2治疗的耐药原因有哪些？5.什么是HER2瘤内异质性（ITH）？

本期的【绘真有约·大咖答疑】非常荣幸邀请到了锦州医科大学附属第一医院——翟振华教授，针对上述问题做了简要解答。

绘真：1.近年三阴性乳腺癌治疗策略有哪些新进展？

翟振华教授：

三阴性乳腺癌（TNBC）在乳腺癌中占比大约 10%-20%，属于一种具有高度侵袭性的亚型，其特点是不表达雌激素受体、孕激素受体以及人表皮生长因子受体2（HER2）。通常发生在比较年轻的绝经前女性。TNBC还有一个特别明显的特点，这个人群携带BRCA1和BRCA2基因突变的占比比较高，约有 10%-15%，尤其是携带BRCA1基因突变的个体更容易罹患TNBC。虽然化疗是TNBC最常用的治疗手段，但其疗效不太尽如人意，因此需要去寻找更为有效的治疗方法。通过基因组测序分析我们可以发现TNBC显示出明显的异质性，而准确了解TNBC的分子分型对指导个性化治疗至关重要。根据TNBC特定的分子亚型和不同的信号通路，已经出现了多种精准治疗策略，包括PI3K/AKT/mTOR抑制剂、PARP抑制剂以及抗体-药物偶联物（ADC）等等。PARP抑制剂是一类针对BRCA突变的三阴性乳腺癌患者的靶向药物，能够抑制癌细胞的基因修复，促进癌细胞的死亡。此外，免疫治疗的出现也为三阴性乳腺癌患者带来了新的治疗希望。研究表明，免疫检查点抑制剂在早期三阴性乳腺癌新辅助治疗以及PD-L1阳性转移性三阴性乳腺癌一线治疗中都显示出良好的疗效。这些治疗策略为那些原本治疗选择就比较有限的患者带来了更好的生存机会和生活质量。

绘真：2.有哪些遗传性基因突变与乳腺癌密切相关？

翟振华教授：

大约有 5-10% 的乳腺癌患者具有与基因胚系突变相关的遗传倾向。BRCA1/2基因突变被认为是乳腺癌遗传易感性最常见的因素。据报道，携带BRCA1/2基因突变的女性到 80 岁时患乳腺癌的平均累积风险为 70%。PALB2基因通常与BRCA1/2一起被认为是与乳腺癌高风险相关的基因。携带PALB2基因突变的人群在 70 岁时患乳腺癌的相对风险为 35%，而有乳腺癌家族史的女性患者这种风险增加到 58%。越来越多的证据表明，PALB2基因突变的这种乳腺癌通常具有侵袭性的临床特征，呈现出三阴性表型，Ki67水平升高，并处于晚期阶段的病人比较多。TP53是人类癌基因中最常见的突变基因，近 30% 的乳腺癌患者存在这一基因的突变，其发生的频率因肿瘤亚型和种族而异。李-佛美尼综合征（Li-Fraumeni syndrome，LFS）是一种由TP53基因突变引起的罕见的高外显率常染色体显性遗传病，TP53基因突变损害了肿瘤抑制功能，从而容易导致多种恶性肿瘤的发生，包括乳腺癌。其他与癌症易感性相关的基因还包括ATM、PTEN、CHEK2、CDH1和STK11等等。

绘真：3.乳腺癌内分泌治疗耐药是否需要进行基因检测？

翟振华教授：

大多数乳腺癌患者（约 70%）为雌激素受体阳性（ER+）的乳腺癌，这类乳腺癌的生物学行为依赖于雌激素受体（ER）信号通路。治疗ER+乳腺癌常采用包括抑制雌激素产生或直接靶向ER的内分泌疗法。内分泌疗法的药物包括选择性ER调节剂（SERM）比如他莫昔芬、芳香化酶抑制剂包括来曲唑、依西美坦和阿那曲唑，以及选择性ER下调剂（SERD）包括氟维司群，和口服SERD艾拉司群（elacestrant）等等。然而，某些晚期乳腺癌患者可能会因为产生对内分泌疗法产生耐药性，导致治疗效果下降。内分泌耐药可能由多种分子机制引起，包括ER信号途径的变化（如ESR1基因突变）或上游生长因子信号途径（比如PI3K/Akt/mTOR）的改变。因此，我们可以联合应用内分泌治疗与PI3K抑制剂（阿培利司，alpelisib）、AKT抑制剂（卡帕塞替尼，capivasertib）或CDK4/6抑制剂（哌柏西利，palbociclib；瑞博西利，ribociclib；阿贝西利，abemaciclib）可能有助于进一步改善乳腺癌患者的长期生存预后。然而，克服内分泌治疗耐药性的最佳治疗方案和治疗顺序仍然面临着很大的挑战。因此，在精准肿瘤治疗时代下，基因检测已成为指导肿瘤治疗决策的重要工具，尤其是在面对内分泌治疗耐药的情况下，探索去应用基于靶点的个体化靶向治疗就显得尤为重要。

绘真：4.乳腺癌抗HER2治疗的耐药原因有哪些？

翟振华教授：

大约有 15-20% 的乳腺癌患者存在人表皮生长因子受体2（HER2）表达，这种亚型在临床和生物学行为上表现出多样性。大约有一半的病例还会表达雌激素和/或孕激素受体（ER/PR）。之前在没有抗HER2疗法的时代，这种类型的乳腺癌与转移风险增加有关，可能会导致总生存率的降低。自从曲妥珠单抗药物获批上市以来，可用于治疗HER2阳性乳腺癌，许多其他药物也陆续获批，这些药物具有不同的作用机制和安全性，可进一步提高早期或者晚期HER2阳性乳腺癌患者的生存率。然而，随着时间的推移，一些患者会出现对抗HER2药物的耐药性。这种耐药性可能也是通过多种机制发生。比如说乳腺癌中约占 3% 的HER2突变可能会限制抗HER2治疗药物的有效性。HER2突变经常与HER3突变同时出现，携带这两种突变的患者对奈拉替尼的反应比较差。HER2和HER3共突变会增强下游PI3K-AKT通路，因此抗HER2联合PI3K抑制剂（如阿培利司）可能会克服耐药性。大约 25-50% 的乳腺癌会含有PIK3CA突变，主要见于HR+和HER2+亚型乳腺癌中。PIK3CA突变与新辅助抗HER2治疗之后的完全病理缓解率（pCR）降低以及在转移性乳腺癌中曲妥珠单抗或帕妥珠单抗的疗效降低有关。乳腺癌抗HER2治疗的耐药性仍是一个非常复杂的问题，除了上述这些机制以外，还有许多其他耐药性机制，比如HER2胞外结构域丢失、HER2异质性。在临床前、转化以及临床领域已经进行了广泛研究，可以帮助我们开发出更有效的治疗策略来克服这种耐药性。

绘真：5.什么是HER2瘤内异质性（ITH）？

翟振华教授：

HER2评估在乳腺癌治疗中扮演着非常重要的角色，可以帮助我们去预测患者对抗HER2治疗的反应。HER2状态通常是通过免疫组化和原位杂交技术进行评估。肿瘤异质性包括基因突变、表观遗传变化和细胞水平信号通路差异，这会导致肿瘤内的癌细胞亚群具有不同的特征，例如不同的生长速度、治疗反应和转移潜力。乳腺癌中存在HER2瘤内异质性（ITH），为同一肿瘤内具有不同HER2状态的细胞克隆共存，即表现为同一肿瘤内不同区域可能存在不同水平的蛋白质表达和基因扩增。HER2 ITH在HER2低表达乳腺癌中更为常见。据报道，高达 40% 的乳腺癌患者存在HER2 ITH，这与抗HER2靶向治疗的预后不良相关，也是抗HER2药物耐药性的潜在机制之一。德曲妥珠单抗（T-DXd）是一种新型靶向HER2抗体药物偶联物（ADC），研究显示其在异质性或 HER2 低表达乳腺癌中的抗肿瘤活性可能与旁观者效应或药物抗体比（Drug-to-antibody ratio，DAR）有关。了解肿瘤内HER2异质性对指导抗HER2治疗反应、制定治疗方案、改善临床结果以及研发新型抗HER2药物都是至关重要的。