重大突破!安徽中医药大学揭秘古方苓桂术甘汤如何神奇逆转代谢性心肌病!
9小时前 梅斯循证中医药 MedSci原创 发表于陕西省
文章阐释了LGZGD通过抑制铁死亡调控代谢性心肌病的机制。
代谢性心肌病是一种慢性代谢性障碍,主要特征为甘油三酯的累积和脂质毒性造成的组织损伤。其病理机制主要与胰岛素抵抗和代谢特征的改变有关,具体表现为脂肪心肥大、左心室心肌肥厚、心肌结构的不良重塑、心肌组织中脂质沉积和细胞凋亡。代谢性心肌病可能触发氧化应激和细胞凋亡等细胞过程,这些过程可能导致心脏结构和功能的改变。研究揭示,铁死亡可能参与了高脂饮食诱导的大鼠心肌损伤的进程,表明铁死亡可能与代谢性心肌病的代谢紊乱存在关联。
苓桂术甘汤(LGZGD)乃源自《金匮要略》的中医经典方剂,具备祛湿之效,能够温阳化饮、健脾利湿。该方由茯苓、桂枝、白术及甘草四味药材构成。先前的研究成果揭示,LGZGD能够通过NLRP3/Caspase-1/GSDMD信号通路对大鼠急性心肌梗死后的左心室重塑产生积极影响,并且通过NRF2介导的机制减轻由阿霉素引起的心肌损伤。尽管如此,对于其在代谢性疾病方面的研究尚显不足。
近日,一篇名为“Exploring the mechanism of Ling-Gui-Zhu-Gan decoction in metabolic cardiomyopathy via inhibiting ferroptosis”的文章阐释了LGZGD通过抑制铁死亡调控代谢性心肌病的机制。
图1 论文首页
LGZGD改善了心功能、脂质和血清酶指标
大鼠心功能及多项生化指标检测显示,模型组大鼠心脏重量与体长比值(HW/TL)上升(P<0.05),而辛伐他汀(SIM)组和LGZGD组的HW/TL显著下降(P<0.05)。模型组大鼠的射血分数(EF)和分数缩短(FS)显著低于LGZGD组(P<0.01),而SIM组的左心室内径舒张末期(LVIDd)和收缩末期(LVIDs)显著高于LGZGD组(P<0.05)。模型组大鼠血清中的TC、TG、LDL、CK、NT-proBNP水平显著升高(P<0.01),而HDL水平显著降低(P<0.01)(图2)。经SIM和LGZGD治疗后,上述指标均显著恢复。
图2 LGZGD可改善心功能、脂质和血清酶指标
LGZGD改善了病理改变
HE结果显示,模型组心肌细胞肥大伴随空泡性病变,而SIM和LGZGD的干预,这些病变均有所缓解。Masson染色结果表明,模型组的胶原沉积显著,但在SIM和LGZGD的干预下,胶原纤维沉积情况得到了改善。油红O染色结果显示,LGZGD组的心肌脂质沉积显著增加,而心肌脂质沉积则显著减少(图3)。
图3 LGZGD可改善代谢性大鼠心肌结构损伤
LGZGD改善了脂质代谢异常
WB结果显示,模型组PLIN5和CD36蛋白的表达量有所上升。LGZGD处理后,这些蛋白的表达量显著降低,这一发现与qRT-PCR及免疫组织化学分析的结果相吻合。进一步观察发现,模型组中ATGL蛋白的表达量低于对照组,尽管这种差异在统计学上并不显著。然而,LGZGD处理后,ATGL蛋白的表达量显著增加,这一点也得到了qRT-PCR和免疫组织化学分析的证实(图4)。
图4 LGZGD可改善脂质代谢异常
LGZGD可改善模型大鼠的线粒体损伤
电子显微镜观察心肌组织中线粒体的超微结构显示,心肌组织内的线粒体体积和数量有所减少,外膜出现破裂,且峭结构减少或消失。模型组肌原纤维的排列呈现紊乱状态,经过8周的LGZGD干预,LGZGD组心肌组织的线粒体损伤有所减轻,肌原纤维的排列也得到了恢复。研究还利用qRT-PCR技术,对DRP1、MFF、FIS1和OPA1等基因的表达水平进行了检测。结果显示,模型组中DRP1、MFF、FIS1的信使核糖核酸(mRNA)水平显著上升,而OPA1的水平则显著下降。LGZGD干预后,上述基因的表达水平出现了明显的逆转。此外,模型组中丙二醛(MDA)水平升高,超氧化物歧化酶(SOD)水平降低(P<0.05,P<0.01)。LGZGD治疗8周后,MDA水平显著降低,SOD水平显著升高(P<0.05)(图5)。
图5 LGZGD可改善模型大鼠的线粒体损伤
LGZGD改善铁死亡
为验证LGZGD对代谢性心肌病中铁代谢相关蛋白表达的影响,研究运用了WB、qRT-PCR以及免疫组织化学技术,对GPX4、ACSL4和FPN1的表达进行了检测。WB结果表明,LGZGD显著提升了GPX4和FPN1蛋白的表达水平,并降低了ACSL4蛋白的表达。qRT-PCR结果显示,经过LGZGD处理后,GPX4、ACSL4和FPN1的mRNA表达水平均显著回升。免疫组织化学结果显示,LGZGD干预后,GPX4和FPN1蛋白水平呈现上升趋势,而ACSL4蛋白水平则呈现下降趋势(图6)。
图6 LGZGD改善铁死亡
LGZGD调节心肌细胞脂质代谢异常
PA组PLIN5和CD36的表达量显著增加(P<0.05,P<0.01),而ATGL的表达量则显著减少(P<0.05,P<0.01)。在LGZGD组中,PLIN5、CD36和ATGL的表达模式发生了显著的逆转(P<0.01)。此外,PA组中GPX4和FPN1的表达量显著下降(P<0.05,P<0.01),而ACSL4的表达量则显著上升(P<0.01)。LGZGD和Fer-1能够逆转这些表达变化(图7)。
图7 LGZGD调节心肌细胞脂质代谢异常
结论
综上所述,LGZGD显著改善了代谢性心肌病模型大鼠和PA诱导的心肌细胞损伤模型中的脂质代谢紊乱和铁死亡。通过调节PLIN5介导的铁死亡途径,抑制了由心肌细胞脂质代谢异常引发的铁死亡,从而改善了代谢性心肌病引起的心脏和结构功能损伤。
参考文献:
Zhao CZ, Ding HM, Hu ZQ, Zhou L, Du YQ, Zhou P, Wang L. Exploring the mechanism of Ling-Gui-Zhu-Gan decoction in metabolic cardiomyopathy via inhibiting ferroptosis. Phytomedicine. 2024 Nov 9;135:156234. doi: 10.1016/j.phymed.2024.156234
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