Nat Rev Drug Discov：吃药=运动？Nature子刊综述运动“成药”靶点及前景

众所周知，运动有益健康。无论是代谢性疾病、癌症，还是在老年痴呆症这类脑部疾病中，运动都展现出良好的预防或治疗效果。然而，对于多数人而言，运动永远“明天”的事情。那么，是否能够在不运动的情况下获得与运动带来的相似的健康益处呢？

从理论上来说，运动带来的有益效果在人体不同的器官中可能涉及不同的分子途径。如果能够了解这些通路，或许就能够将运动“装”在一片药丸或者胶囊里，模拟运动带来的效果，简简单单收获苗条的身材以及健康的身体。

近日，来自澳大利亚弗洛里神经学与心理健康研究所的研究人员就探讨了与运动带来的有益影响有关的分子机制和信号通路，为“运动药片”的临床化奠定了基础。相关报告以Exercise mimetics： harnessing the therapeutic effects of physical activity为题发表在Nature子刊Nature Reviews Drug Discovery上。

运动的有益效果

越来越多证据表明，运动与成人神经发生和突触可塑性、认知能力改善之间存在密切联系。2019年，《Hippocampus》发布的一篇文章2提出，运动能够增加年轻人海马DG/CA3 亚区的体积，从而增强记忆力。2020年发表在《Scientific Reports》的一篇文章3指出，运动能够通过促进成年海马的神经新生从而逆转由海马损伤引起的神经学习缺陷。

除了调节大脑功能，运动还被认为是预防和治疗心血管疾病的重要方法，能够调节心脏、骨骼肌、血管以及胰岛素水平。另外，运动还能够调节免疫系统，诱导多效性细胞因子白细胞介素-6（IL-6）的表达，从而调节多种细胞的生长与分化，增强机体的抗感染免疫反应。

运动的分子介质与成药靶点

运动能够通过特定的分子和细胞过程发挥治疗作用，包括一系列肌肉因子、参与肌肉代谢的分子、肠道微生物组成成分等。然而，许多分子变化可能仅仅只是与运动带来的益处有关，而非直接诱因，因此，区分与运动治疗效果相关的分子介质以及调节因子将是让运动“成药”的关键。

具备终极治疗潜力的运动对多种器官和生物系统的影响

BDNF

运动能够增强脑源性神经营养因子（BDNF）的表达。BDNF是科学家们于1982年首先在猪脑中发现的一种具有神经营养作用的蛋白质，主要是在中枢神经系统内表达，其中海马和皮质的含量最高。在临床前研究中，BDNF已被证明与阿兹海默症、亨廷顿病等大脑疾病有关，能够通过与TrkB（酪氨酸激酶 B）的结合、激活下游通路而发挥作用。

值得注意的是，运动对于BDNF基因转录和翻译后的调节影响可能与性别有关。2016年《PHYSIOLOGY & BEHAVIOR》4发布的一篇文章指出，运动在雄性小鼠的BDNF基因转录和翻译方面显示出更大的效果。这说明，或许能够制定个性化的运动干预方法及药物研发策略，以发挥出BDNF作为潜在的“大脑和认知增强剂”的效果。

神经递质和神经肽

神经递质是神经元之间或神经元与效应器细胞之间传递信息的化学物质，而神经肽是存在于神经组织中并参与神经系统功能作用的内源性活性物质。

2008年，《Annals of the New York Academy of Sciences》5上的一篇报告指出，神经营养因子和谷氨酸能够相互作用以调节发育和成人神经可塑性，谷氨酸介导的神经递质传递能够刺激BDNF的产生。2013年，有研究进一步发现5-羟色胺（5-HT）是运动诱导的成年神经发生的中介6。除此之外，运动已被证明能增加人和大鼠下丘脑中神经肽Y（NPY）的血浆水平，从而调节抑郁以及认知功能等。

非编码RNA

非编码RNA（Non-coding RNA）是指不编码蛋白质的RNA，具有广泛的调节作用，是当前热门的成药靶点之一。运动已被证明能够调节各种ncRNAs的表达。在小鼠实验中，运动诱导的认知改善伴随着海马miRNA-mRNA调节网络的变化7，并且由运动诱导的miR-21过表达可能在创伤性脑损伤后发生的认知增强中起着关键作用8。

其他表观遗传靶点

靶向表观遗传修饰的药物是当前的热门领域，然而这类药物的开发却存在着一些挑战，比如表观遗传修饰是动态的和异质的，并且这种机制的广泛存在提升了系统给药的难度。大量研究证明，运动能够诱导多种细胞和组织的表观遗传变化，因此模拟运动效果给药或许将为各类疾病带来潜在的治疗选择。

VEGF及其他血管生成因子

运动能够引起心血管系统的变化，包括血管生成和其他形式的血管可塑性。其中血管内皮生长因子（VEGF）是参与血管生成的关键分子，被证明是运动诱导成年海马神经发生的必备因素，也是运动诱导的抗抑郁作用的决定因素。不仅如此，运动诱导的VEGF及其他血管生成因子在预防中风及脑部相关疾病方面也发挥着重要作用。

肌肉新陈代谢

运动诱导的肌肉重塑及其相关代谢路径已被发现是运动模拟的主要靶点，而靶向参与这种稳态反应的代谢途径药物二甲双胍（靶向AMPK）及GW501516（靶向PPARδ）已被证明与认知改善和神经发生具有关联。除此之外，运动也能够通过肌细胞因子的产生和信号传递起到调节大脑功能的作用。

肠道微生物组

近年来，关于肠道微生物与人类健康之间的研究越来越广泛。2016年的一项研究表明9，运动能够调节人体肠道菌群，进而影响人类健康。并且有研究认为，肠道微生物10是运动对神经退行性疾病影响中缺失的那一环。

其他潜在的靶点

除了以上靶点外，外泌体及其他细胞外囊泡、雄激素调节、应激反应系统、环磷酸鸟苷（cGMP）、孤儿核受体NR4A2、来自线粒体基因组的多肽激素MOTS-c等等也被证明可能与运动带来的健康益处有关。

运动模拟药物开发路线图

总体而言，这篇文章为开发模拟运动效果的药物提供了参考。需要注意的是，人体对运动的反应极其复杂，分子变化伴随着一系列的生理、代谢及内分泌的变化，因此运动模拟的效果需要进行精密的医学分析，以充分了解相应靶点的治疗效果及可能的副作用。

原始出处：

Gubert， C.， Hannan， A.J. Exercise mimetics： harnessing the therapeutic effects of physical activity. Nat Rev Drug Discov (2021). https：//doi.org/10.1038/s41573-021-00217-1.