正性肌力药物在晚期心力衰竭中的应用：优点与缺点

摘要

背景：在晚期心力衰竭（AdHF）中使用正性肌力药物已在数个随机对照临床试验（RCTs）中经过长期的评价。然而，其有效性和安全性的证据是相互矛盾的。在这篇综述中，我们概述了正性肌力药在AdHF中的证据和作用。我们为读者提供了来自23个有关比较口服或静脉管理的正性肌力类药物的关键发现的RCTs的全面概述。总结了正性肌力方案的临床相关优缺点，以指导临床医生在管理不同场景AdHF患者中的应用（如门诊、住院和重症监护病房）。最后，讨论了未来的前景和具有潜力的新药。

关键信息：在AdHF中长期使用正性肌力类药物是有争议的，且应仅在特定的患者中考虑使用（例如，作为姑息治疗或桥接策略）。然而，在患有心源性休克或严重失代偿性急性心衰的住院患者中短期使用仍继续发挥着重要作用。

介绍

AdHF被定义为尽管实施了最佳的可耐受指南指导的药物治疗（GDMT）[1–3]，仍有持续的严重心衰体征和症状。AdHF的症状和体征可能与充血或器官灌注不足有关。随着过去几十年来GDMT和设备治疗的改进提高了非AdHF的生存率，但AdHF的患病率却继续增加[4–8]。这需要心衰患者在生命的后期达到晚期阶段，因此在评估晚期心衰治疗即心脏移植和左心室辅助装置（LVAD）之前出现更多的合并症，结果，由于禁忌症，许多患者在医学上不符合这些明确的治疗条件。因此，由于供体器官短缺，心脏移植和LVAD仍将是一种对AdHF人群有限比例的治疗方法。这为长期口服或静脉使用正性肌力药物缓解症状和改善预后提供了巨大的潜力。自20世纪80年代以来，几项大型随机对照试验（RCTs）评估了在急性和慢性心衰不同的人群和环境中的不同正性肌力类药物。通过这篇综述，我们旨在为临床医生提供在AdHF患者管理中常用的正性肌力类药物的优缺点，如图1所示。在此过程中，我们重新研究了报告关于患者相关预后的RCTs，并总结和讨论了这一复杂领域内的目前证据。本篇综述的重点是有关左心室射血分数（LVEF）降低的AdHF衰患者中的正性肌力药物使用。

作用机制

正性肌力类药物总体分为三类（i）靶向钙离子的正性肌力药物, （ii）靶向线粒体的正性肌力药物和（iii）靶向肌节的正性肌力药物。靶向钙离子的正性肌力药物包括儿茶酚胺类、磷酸二酯酶（PDE）抑制剂类和钙增敏剂类。靶向线粒体的正性肌力药物迄今为止只涵盖了一种新药，omecamtiv mecarbil。最后，靶向肌节的正性肌力药物包括几种异质药物，如哌克昔林，钠-葡萄糖共转运蛋白2抑制剂（SGLT2i）及其它药物，然而它们在AdHF中的作用尚未完全阐明。因此，靶向肌节的正性肌力药物将不再被进一步描述。作用机制、剂量和血流动力学的影响分别被总结并见表1和图2。

儿茶酚胺类

多巴酚丁胺、肾上腺素、去甲肾上腺素和多巴胺是最常用儿茶酚胺类或拟交感神经类药物的代表。通过不同的亲和力，它们都能刺激α和β受体。根据受体亲和力的不同，这些药物会引起血管收缩（α1受体）、变力性和变时性增加（β1受体）或血管舒张（β2受体）。然而，拟交感神经药物可能通过自主神经系统诱导反射性对抗反应（例如，β1受体刺激后的血管舒张）。由于β受体的刺激引起腺苷酸环化酶的激活，而增加环磷酸腺苷的产生，从而导致心脏收缩力[9]的增加。去甲肾上腺素是一种内源性的儿茶酚胺，它作用于α1和β1受体，导致血管收缩，并在一定程度上增加心肌收缩力，但不会显著增加心率。多巴酚丁胺是一种合成的儿茶酚胺，主要作为一种β1受体激动剂，从而增加变力性和变时性。此外，多巴酚丁胺通过外周血β2受体发挥适度的血管舒张作用。肾上腺素刺激所有的肾上腺素受体。在低剂量时，肾上腺素主要是变力性和变时性，而在高剂量时，它会增加全身血管收缩。多巴胺是去甲肾上腺素的内源性前体，低剂量时选择性地刺激多巴胺受体引起肾血管舒张，而高剂量时多巴胺引起正性肌力和血管收缩。儿茶酚胺类药物有一些副作用，包括快速心律失常和心肌缺血（增加氧耗）。

PDE抑制剂类和钙离子增敏剂类

环核苷酸磷酸二酯酶-3（PDE-3）催化环磷酸腺苷的降解，并且也是血管和心肌细胞的重要靶点，这意味着一些PDE-3抑制剂类药物如氨力农、米力农和依诺昔酮已经被设计来抑制这种酶。米力农和依诺昔酮是最常用的PDE-3抑制剂，且均具有正性肌力和lusitropic血流动力学效应[10–13]。药物动力学上，米力农主要通过肾脏清除而依诺昔酮通过肝脏代谢。与儿茶酚胺类药物相比，PDE-3抑制剂类药物在很小剂量就适合了，而且重要的是能减少快速性心律失常，与多巴酚丁胺相比，米力农和依诺昔酮具有更明显的舒张血管作用，特别是在接受β-阻滞剂治疗的[14,15]患者中。

左西孟旦通过钙离子增敏性发挥其正性肌力作用。根据心肌细胞固有的胞质钙水平，左西孟旦结合并稳定肌钙蛋白C，并且延长肌动蛋白-肌凝蛋白交迭横桥的持续时间而不损害心脏舒张功能[16,17]。左西孟旦具有一种有着较长半衰期（70-80小时）的活性代谢物（OR-1896），负责延长药物[18]的作用。PDE-3抑制剂类药物和左西孟旦都作用于β受体的下游，因此它们的作用不会由于同时使用β-阻滞剂而减弱。因此，在使用高剂量β-阻滞剂[15,19]治疗的患者中，这些药物往往比β-肾上腺素能药物更受青睐。由于其强大的血管舒张作用，PDE-3抑制剂类和左西孟旦被称为正性肌力血管扩张剂。血管舒张机制是由血管平滑肌细胞中三磷酸腺苷敏感性钾通道的打开引起的，这可能导致临床上显著的低血压，需要同时给予血管加压类药（即去甲肾上腺素）。PDE-3抑制剂类和左西孟旦的严重不良反应包括低血压和室性心律失常。图3介绍了基于包括心脏指数和全身血管阻力在内的血流动力学特征的不同正性肌力药物间的选择。

肌球蛋白激活剂

Omecamtiv mecarbil，这是一种一流的选择性肌凝蛋白激活剂，它与肌凝蛋白的结构域结合，增加肌凝蛋白向强肌动蛋白结合的力产生状态的过渡速率，最终导致心肌收缩功能的改善。与儿茶酚胺类和PDE-3抑制剂类相比，omecamtiv mecarbil对钙瞬变[20]没有影响。有益的血流动力学效应包括改善左心室收缩功能，减少左心室容积，N末端利钠肽前体（NT-proBNP）或BNP，以及临床上没有显著血压变化的心率。虽然omecamtiv mecarbil可能引起血浆肌钙蛋白的轻微升高，但慢性给药通常耐受性良好，在2期和3期临床研究[21–23]中没有过量的心肌缺血或室性心律失常的报道 。

不同环境下心衰中正性肌力药治疗的证据

AdHF患者通常不能耐受推荐剂量的GDMT，或尽管使用最佳剂量的GDMT，但他们仍遭受严重症状和反复住院。AdHF患者通常需要大剂量的利尿剂并且伴随着肾功能和/或肝功能恶化。显然，一些患者可能需要用正性药肌力治疗作为姑息治疗策略的一部分，或作为心脏移植或LVAD的过渡。AdHF患者的鉴别方法可能具有挑战性，甚至AdHF的定义也随着时间的推移而改变，在评估现有数据时必须考虑到这一点。接下来，我们将回顾在门诊晚期心衰、急性失代偿性心衰（ADHF）和心源性休克（CS）患者中使用正性肌力治疗的证据。表2显示了在这些情况下，全面和按时序进行的有关正性肌力药的重要RCTs，表3显示了常用的正性肌力药物的临床相关优缺点。

门诊AdHF患者

DiBianco等[24]和前瞻性随机化米力农生存评估试验 （PROMISE）[26]研究了口服米力农，并且包括既往诊断为心衰的稳定患者。这些研究是在广泛输注血管紧张素转换酶抑制剂（ACE-抑制剂）、β阻滞剂和植入式心脏除颤器作为背景治疗之前进行的。DiBianco等人随机选取230例NYHA IIIV级和窦性心律患者，接受米力农、地高辛、米力农和地高辛联合治疗或安慰剂治疗。随访12周后，米力农改善了平板运动时间，减少了恶化的心衰事件。然而，米利农单独或联合使用地高辛并不明显优于单独使用地高辛。PROMISE招募了1,088名NYHA III-IV，LVEF≤为0.35的患者，接受米力农或安慰剂治疗。在一段6个月的时期内，长期使用米力农治疗没有导致症状改善，甚至对住院和死亡率有着不利影响，因此研究提前终止。此外，没有一个亚组显示出米力农获益的迹象。根据令人失望但明确的结果，没有后续的III期临床试验用传统的形式去研究口服米力农。然而，Uretsky [25]和Cowley等[27]假设米力农的有害作用不是PDE-3抑制剂类效应，并对口服依诺昔酮进行了研究。在102例未使用ACE抑制剂的慢性心衰患者中，Uretsky等人发现，在接受依诺昔酮治疗16周后，生存率更差，症状或运动能力没有改善。Cowley等人[27]随机选取了151名AdHF患者，这些患者尽管接受了包括ACE-抑制剂在内的最佳治疗，但仍严重丧失行为能力，并随访了他们1年以上。然而，这项研究由于依诺昔酮组的过高死亡率被提前终止了。需要特别注意的是，基线心率超过85次/分和心衰病程小于2年的患者死亡率会增加。然而，依诺昔酮与短期内（2周内）生活质量的改善有关，因此出现了生存时间和质量之间的平衡的困境（图1）。口服伊诺昔酮治疗AdHF计划（ESSENTIAL）的研究探索了广泛输注β阻滞剂是否可以抵消伊诺昔酮的有害影响，从而维持（甚至增强）[13,29]有利的效果。基于对1854名同期的AdHF心衰患者进行最佳GDMT的17个月随访，低剂量的依诺昔酮被证明是安全的，但并未改善死亡率、心血管的住院治疗和6分钟步行试验距离。 口服左西孟旦在预防远期住院的慢性心衰患者试验（PERSIST）是一个中型（307例）的安慰剂对照探索性研究，每日1-2mg剂量的口服左西孟旦，探索一种新型的主要指标，旨在描述心衰患者的旅程，包括三个终点部分：反复的主观症状评估，心衰事件的恶化和全因死亡率[28,48]。该研究显示，在60天或6个月的终点指标没有差异。尽管如此，左西孟旦显著改善了生活质量问卷评分，并降低了利钠肽水平。

最近口服的omecamtiv mecarbil在III期、全球、双盲、安慰剂对照RCT中被进行了评估，该试验纳入了8232例（27%患有严重心衰）患者[23]。使用omecamtiv mecarbil使得首次心衰事件或因心血管疾病死亡的主要整体结果有所降低（8%[95%CI：0.86–0.99]）。然而，在对低收缩压和更晚期症状的心衰（NYHA III-IV）患者进行的亚组分析中，其益处似乎更大。在276例较少AdHF患者中，另一项口服omecamtiv mecarbil的研究评估了对运动能力的影响（峰值摄氧量），发现omecamtiv mecarbil [32]没有益处。

对AdHF（LevoRep）门诊患者进行脉冲输注左西孟旦治疗的疗效和安全性研究评估了120例NYHA III-IV级，6分钟步行距离测试在300米以下的AdHF患者脉冲动态输注左西孟旦的有效性和安全性。近期因ADHF和新发心衰（≤1个月）住院被排除在这项研究之外。主要结局是24周后通过6分钟步行距离测试和堪萨斯城心肌病问卷（KCCQ）衡量体能状态和生活质量的综合变化。左西孟旦组与安慰剂组之间的差异无统计学意义。另外两项研究检验了脉冲左西孟旦与安慰剂对比的效果。在左西孟丹®对门诊患者的间歇性治疗中：有关晚期慢性心力衰竭（LION-HEART）中利钠肽的影响，研究人员观察到，在接受左西孟旦治疗的患者中，NT-proBNP和全因死亡率和住院率的联合发生率显著降低[49]。在AdHF患者中长期间歇性给予左西孟旦（LAICA）的研究中，左西孟旦导致ADHF再入院发生率在统计学上无显著降低，并且显著改善了1年生存率[50,51]。然而，这两项试验都因太小而无法评估艰难的临床结果。最近发表的在AdHF（LeoDOR）特别是包括了在所谓脆弱期[33]最近住院的ADHF患者中重复注射左西孟旦的试验。患者LVEF≤为0.30，NT-proBNP或BNP显著升高（分别为≥为2500 ng/L或≥900 ng/L）。患者被随机分为两种不同的门诊间歇性左西孟旦治疗方案（i）每隔1周6小时输注（0.2μg/kg/min）或（ii）每3周一次24小时输注（0.1μg/kg/min），持续12周，或安慰剂。主要终点是对出院后临床稳定性的评估，由三级全球排名终点，包括死亡或紧急心脏移植或LVAD植入时间，需要输注血管活性药治疗的非致命性紧急心衰事件的时间，以及NP从基线到14周的时间平均比例变化这几部分所组成。该试验表明，左西孟旦在临床稳定性方面没有改善，但由于COVID-19只有145名参与者被纳入，导致了严重的数据缺失。因此，此项试验不应对左西孟旦的有效性或安全性作出明确的假设。

关于治疗AdHF患者作为姑息治疗策略，上述一些试验包括稳定的AdHF患者，但未提供关于姑息治疗状态或具有晚期治疗条件的信息。因此，关于功效或正性肌力支持作为姑息治疗策略的证据质量较低，且主要来自于不只包括姑息治疗患者的RCTs。由于LevoRep和LeoDOR的研究人群平均年龄要大5岁（平均年龄70岁），且与其他试验相比有更多的合并症，因此LevoRep和LeoDOR很可能囊括了更大比例的采用姑息治疗策略的患者。如前所述，这两个试验都未能证明长期左西孟旦的益处。一项meta回归分析得出结论，肾上腺素能正性性肌力药物一般与过高的死亡率相关，但也可以改善症状[53]。此外，大多数研究检测发现肾上腺素能药物或PDE-3抑制剂类都是在广泛使用ICDs之前进行的，并且主要集中在血流动力学或硬性临床终点而非生活质量或功能状态。然而，在1999年，一项意大利随机试验选取了38名终末期心衰姑息性治疗门诊患者，记录的心脏指数≤ 2.2L/min/m2，需要预先正性肌力药通过中心静脉通道或优化护理标准每周一次注射48小时低剂量多巴酚丁胺[54]。结果显示，在超过6个月的随访中，功能状态并没有明显的改善。因此，根据现有证据，指南承认，对于难治性终末期心衰治疗不达标或不选择接受心脏移植或LVAD的姑息性患者，可以尝试长期肌力药物以改善功能状态和生活质量[1]。由于潜在的有害副作用，在开始治疗前都应考虑所有非药物干预（例如，涉及临终关怀、心脏护士家访，或关闭ICD治疗），并应为每个患者制定一个明确的策略目标。由于目前没有口服制剂可用，正性肌力药物（如多巴酚丁胺、米力农或左西孟旦）必须通过外周或中心静脉通路或留置一个永久性带便携式泵的导管进行非肠道给药，而中心静脉通道所带来的感染的风险不容忽视[52]。因此，根据当地的偏好，静脉输注正性肌力药物也可以在医院或患者自己家里间歇性地使用以提高生活质量[55]。虽然一些观察数据表明，持续的家庭输注正性肌力药作为心脏移植的过渡或许是是可行的和合算的，但几乎没有证据表明在选择性姑息治疗方案的患者中这些方案有性价比[34, 56, 57]。

ADHF中的正性肌力药

关于多巴酚丁胺治疗已经患AdHF的ADHF住院患者安全性和有效性的早期经验是来自于Flolan国际随机生存试验（FIRST）的一项事后分析，471名患者以一个随机无盲化的方式通过永久性地留置导管与标准护理持续进行居家-血管扩张剂（Prostacyclin）输液[35, 36]。将80例随机接受多巴酚丁胺治疗的患者与391例未接受多巴酚丁胺治疗的患者进行了比较。虽然在病情较严重的人群中，多巴酚丁胺与6个月的死亡率增加相关。一项静脉注射米力农治疗慢性心力衰竭加重的预后的前瞻性试验（OPTIME-CHF）是第一个大规模前瞻性3期试验（n = 951），研究对没有心源性休克的失代偿期心衰患者作为一种辅助标准护理静脉输注正性肌力药物（这种情景是米力农）[40,58]。米力农并没有降低住院时间的主要终点指标，也没有提高生存率或在出院时制定GDMT的能力。一项事后分析显示，米力农可能对缺血性心衰[41]患者是特别有害的。

两项主要的RCTs研究了低剂量多巴胺作为住院ADHF患者（无论LVEF如何）的肾脏辅助治疗的作用。急性心力衰竭的肾脏优化策略评估（ROSE-AHF）试验随机对360名患者（其中26%保留了LVEF）进行了72小时静脉输注多巴胺或奈西立肽与安慰剂相比，但发现这两种药物对72小时尿量和胱抑素C [37,43]的变化没有影响。高剂量与低剂量呋塞米中注入或者不注入多巴胺的有效性和安全性：急性失代偿性心力衰竭（DAD-HF II）是一项针对161例ADHF患者的单盲研究，显示在低剂量呋塞米[38]中添加低剂量多巴胺没有临床益处。可能是由于来自这两个试验的证据，在当前的指南中没有提到低剂量多巴胺对优化终末器官功能的。

左西孟旦治疗ADHF（与多巴酚丁胺对比）与急性心肌梗死后ADHF（与安慰剂对比）的II期临床试验发现了症状和血液动力学得以改善、并且降低心衰恶化和死亡率风险的证据，尽管这些研究无力评估艰难的预后[39,42]。因此，拯救需要静脉输注正性肌力支持的急性心力衰竭患者（SURVIVE）的研究假设，与需要正性肌力支持治疗[59]的ADHF患者相比，左西孟旦（24小时输注后团注）可以改善长期的临床硬性结果。左西孟旦未能证明对全因死亡率有益，但确实显著降低了利钠肽浓度。在美国[44]人群中，与安慰剂相比，静脉输注左西孟旦疗效的随机评价（REVIVE I和II）试验重新评估了不足700名的ADHF患者（只有11%需要正性肌力支持治疗）。研究人员发现左西孟旦有良好的短期症状效应，即便引起了更多的房性和室性心律失常，但在长期存活方面没有差异。据推测，左西孟旦试验之间存在相互矛盾的证据，部分与III期试验（如：SURVIVE与 REVIVE）涉及较少的患者人群有关，并非所有患者都用肺动脉导管监测，甚至最终需要正性肌力支持。此外，发现左西孟旦在耐受高剂量β阻滞剂的慢性心衰患者中似乎优于多巴酚丁胺，这一发现可能弱化了涉及从开始ADHF（未使用β阻滞剂患者）和已存在心衰的ADHF患者的试验的总体影响。因此，一项来自SURVIVE数据的亚组分析表明，接受左西孟旦治疗的已知心衰和/或既往接受β阻滞剂治疗的患者可能改善了5天和14天生存率[60]。一项II期临床试验测试了对ADHF患者[46]中48小时输注omecamtiv mecarbil 。虽然在606名患者的总体人群中症状没有改善，但接受最高剂量的患者呼吸困难缓解更难，与其他药物如左西孟旦和米力农不同，在低血压、缺血性事件或室性或房性心律失常方面没有差异报道。总之，没有明确的证据表明在没有CS的ADHF患者中常规使用正性肌力药物能够获益。

正性肌力药在CS中和CS后的管理

CS是一种危及生命的泵衰竭类型，其特征是低血压（收缩压低于90 mmHg）、临床和生化指标或症状显示严重终末器官灌注不足（如精神错乱或少尿），尽管有足够的充盈压[61]。指南推荐立即静脉注入血管活性药物稳定血压并恢复终末器官灌注[1,2]。出于伦理考虑，试验没有将去甲肾上腺素、多巴胺或米力农与安慰剂进行比较。然而，一些研究已经表明，使用多巴胺和肾上腺素与去甲肾上腺素相比[47,62-66]，死亡率或其他不良事件显著增加。因此，去甲肾上腺素现在是CS包括CS并发心肌梗死患者出现低血压时首选的一线降压药物。

最近发表的多巴酚丁胺与米力农比较（DOREMI）前瞻性试验招募了192名CS患者，并将米力农与多巴酚丁胺[67]进行了比较。结果显示，米力农和多巴酚丁胺在住院死亡或多个心血管事件的主要复合终点上无显著差异（率比为0.90[95%CI：0.69–1.19]）。一项基于1772名CS患者的倾向值分析得出结论，与使用血管加压药加一种正性肌力扩血管药物（如多巴酚丁胺、左昔孟旦或PDE-3抑制剂）[45]相比，单独使用血管加压药（如肾上腺素、去甲肾上腺素或多巴胺）与更高的30天死亡率相关。来自2018年更新的Cochrane meta分析确定了6项RCTs，比较了的低心输出量综合征或由心脏手术、心肌梗死或慢性心衰恶化导致的CS患者中使用左昔孟旦和多巴酚丁胺。虽然作者报道了左西孟旦的短期全因死亡率较低，但有益的效果随着时间的推移而降低。因此，多巴酚丁胺和左西孟旦在目前的指南中被认为是同等的选择。然而，由于半衰期较长，左西孟旦可能不是重症监护病房CS患者初始治疗的首选，因此在临床实践中仍需依赖于其他正性肌力药物，而左西孟旦主要用于病情稳定的患者。如果正性肌力药物达到稳定，随后反复尝试撤离失败，患者可能被认为是正性肌力药物依赖的。在对静脉注射正性肌力药物依赖性受试者中口服Enoximone（EMOTE）试验对201名静脉输注（间歇或持续）正性肌力依赖的超晚期心衰[13,69]患者进行低剂量口服Enoximone作为撤离策略进行了评估。病人被随机1：1接受低剂量口服enoximone（25-75mg，3次/日）或安慰剂治疗。Enoximone在第一个30天对比安慰剂未能达到撤离获益的主要终点指标。

总之，指南建议去甲肾上腺素作为治疗CS患者低血压的一线药物。额外辅助添加正性肌力药物，如多巴酚丁胺、米力农或左西孟旦可以逆转正在进行的终末器官低不足，但这样做的证据很有限。由于有强有力的有害影响的证据，主要指南只推荐经静脉注入正性肌力支持作为CS（IIb级推荐）[1,2]的过渡治疗策略。然而，在CS的管理方面仍存在巨大的差距[61]，最近一份来自欧洲心脏病学会心衰协会的专家共识主张在CS以外选定的场景静脉注入正性肌力支持，包括短期评估可逆性终末器官功能障碍，在LVAD治疗之前优化血流动力学，或在等待心脏移植的患者中[70]。

结论与未来的展望

随着时间的推移，一些RCTs已经评估了正性肌力药物在AdHD患者中的有效性和安全性。令人失望的是，大多数研究显示，活性药物的结果是中性的甚至是更糟。因此，正性肌力药物在晚期心衰中仍存在争议，长期使用应考虑作为确定性治疗的过渡，或不要选择病例进行姑息性的治疗策略，并且也不要常规使用。然而，短期的正性肌力支持持续在有CS或存在严重失代偿性急性心衰的住院患者中继续发挥着重要作用。尽管有一个明确的未满足的需求[71]，在晚期心衰的正性肌力支持治疗领域几乎没有正在进行的试验。特别是在姑息治疗中，选择能从正性肌力支持中获益的亚组代表了一个主要的证据差距。因此，对这个不断增长的人口进行进一步的研究是必要的。总之，治疗急性期和晚期心衰的理想型正性肌力药物的潜在可能性仍未得以实现。