【Blood】How I Treat Ph/BCR-ABL阴性老年ALL患者

Ph/BCR-ABL阴性老年ALL

急性淋巴细胞白血病（ALL）常见于儿童，但也影响老年患者且发病率不断上升。一般来说，ALL 可以通过儿童样化疗方案进行有效治疗。尽管新疗法有所进步，但老年ALL患者的治疗仍在未满足的医疗需求，随着年龄的增长，ALL 患者的完全缓解率显著降低、早期死亡率和复发率升高，生存率也低于年轻患者，该情况归因于老年患者中不良预后因素的高发生率及化疗耐受性降低。在为老年 Ph/BCR-ABL（Ph）阴性 ALL 患者定制中等强化疗方案方面已经取得进展，最近的 II 期研究探索了将免疫疗法纳入初始治疗，结果非常有希望，但为高龄患者建立新的标准方案以及改进总体治疗策略仍在探索中。

《Blood》近日发表文章，两位德国专家Nicola Gökbuget和Björn Steffen专门讨论了≥55 岁 Ph/BCR-ABL（Ph）阴性ALL的治疗，现翻译供参考。但是可能由于作者不是英语为母语的缘故，原文很多内容写的很拗口，如有错误敬请谅解。

老年患者通常表现出不良预后特征，但预后不良的主要原因是化疗耐受性降低（表 1）。

病例1：患者为64 岁，ECOG 评分为 1 分，诊断为 CD20+、BCR-ABL 和 KMT2A 阴性ALL。初始白细胞计数（WBC）为 6000/μl。患者高血压控制良好，肥胖，BMI 为 32 kg/m²，完全能正常工作。

由于患者身体状况较为fit，是否应该按照针对年轻患者的方案进行治疗？该患者是否有潜力接受干细胞移植（SCT）？免疫疗法应以何种方式纳入其治疗？

老年ALL患者的临床及生物学考量

年龄界值

“老年”患者的定义差异很大，大多数研究将年龄界值设定在 55-60 岁左右，主要是由于对完全基于儿童方案的耐受性降低，56-60 岁患者完全缓解期间死亡率（治疗相关死亡率，TRM）显著较高（27%）就证明了这一点。然而，超过这一年龄界值的患者通常会获益于年龄调整的儿童方案，可避免早期严重毒性反应、降低早期死亡率、同时实现血液学缓解，随后进行中剂量巩固治疗，包括免疫治疗。另一个70-75 岁年龄界值也很重要，以便识别那些甚至无法耐受根据年龄调整的儿童方案的患者。

生物特征

前体B细胞ALL占所有病例的75-89%，且Ph+ ALL的比例较高（24-36%）。不良特征（如 TP53 突变）及未成熟免疫表型（如pro-B-ALL和早期T-ALL）随年龄增长而增加。低二倍体和 KMT2A 重排（KMT2ar）分别有 14%和 13%，而 IKZF1 缺失或IKZF1plus表型分别为 51%和 36%。Ph 样ALL并不随年龄增长而增加。

临床特征

与肿瘤负荷广泛相关的特征（如高白细胞计数）似乎不太常见，但老年患者的 ECOG 状态在疾病发作时往往会迅速恶化。

继发性ALL

继发性ALL在老年患者中变得越来越重要，中位潜伏期为 60 个月。来那度胺维持治疗的患者尤其值得关注。继发性 ALL 患者表现出更多的亚二倍体细胞遗传学特征和 KMT2r。继发性ALL的预后影响尚不明确，其治疗方式与新诊断ALL相同。

混合表型急性白血病（MPAL）

MPAL在诊断和治疗方面都是较大问题，其发病率随年龄增长而增加。对于儿童患者，建议采用ALL为导向的治疗方案进行初始治疗。

克隆性造血（CH）

CH与髓系肿瘤的风险增加有关。一项纳入400 例成人ALL的研究中具有详细的分子学分析，揭示18%的病例存在 TP53 突变，16%的病例存在与髓系CH相关的突变。值得注意的是，这些突变在患者诊断ALL之前的数年就可以检测到。除了 TP53 外，最常见的突变还有 DNMT3A、TET2、ASXL1 和 Runx1。前体B细胞ALL和CH患者对包括免疫疗法在内的治疗方法有反应。新出现的数据表明CH也可能在ALL的发展中起到潜在的癌前作用。已有效治疗ALL的患者也可能会出现继发性急性髓系白血病（AML），其可能既往存在CH或随后发展出CH。仍存在的争议包括：DNA 损伤性化疗是否会增加风险，免疫疗法在多大程度上有助于选择先前存在的髓系克隆。据报道，在接受减量化疗和免疫治疗的 80 例前体B细胞ALL患者中有 9 例发展为继发性AML。在诊断ALL时伴有CH相关突变的患者应密切监测，以识别谱系转换和继发性髓系白血病。

合并症评分

合并症的发生率在 60%至 84%之间，常见的合并症包括糖尿病、血管疾病、心力衰竭和慢性肺病。此外，诸如肾功能不全、骨质疏松症、痴呆和抑郁等疾病也与潜在的治疗调整相关。

在一项研究中，通过 HCT-CI（造血细胞移植合并症评分）评估的任何合并症的发生率为76%。≥55岁患者某些合并症的发生率高于年轻患者，而在为衰弱（frail）患者设计的方案中发生率最高（表2）。在≥55岁患者中，50%的患者根据 HCT-CI 评为高危。Charlson 合并症指数（CCI）显示，51%为低危、42%为中危、7%为高危。早期死亡（ED）与通过 CCI 评估的合并症显著相关，但与 HCT-CI 无关。在被评为低危、中危或高危的患者中，早期死亡发生率分别为9%、12%和35%。这种相关性突出了标准化合并症评估以预测潜在并发症的重要性，而作者更倾向于改良的 CCI。此外，通常应考虑将伴合并症患者纳入临床试验，或可针对个体合并症调整治疗。

老年综合评估（CGA）

老年患者通常服用多种药物，必须考虑与抗白血病药物的潜在相互作用。此外，≥70岁患者应考虑进行老年综合评估（表 3）。生理变化会影响细胞抑制剂的药代动力学和药效学，常见的挑战包括长春新碱（VCR）相关的便秘和多发性神经病变、类固醇诱导的糖尿病、蒽环类药物的心脏毒性，以及肝毒性。

老年ALL患者的预后因素

年龄增长是ALL的重要预后因素，在老年患者群体中很重要。复发风险（RR）的预后因素可能适用于所有年龄组，如早期 T-ALL、pro B-ALL或白细胞增多。KMT2A 重排、低二倍体急性白血病、TP53 突变和CH等不良分子学异常很可能对老年人群产生预后影响，但数据匮乏，且大多数老年患者无法接受高危治疗（即干细胞移植）的典型后果。进一步的研究将表明，这些因素在包括免疫疗法在内的创新治疗策略中是否仍具有预后意义。急性白血病早期死亡的预后因素对于“frailty”的决策至关重要，其中包括合并症评分、年龄以及白血病发病前的体能状态等。

最关键的预后因素（无论年龄如何）为微小残留病（MRD）。老年人往往有更高的MRD持续率，并与复发率超过 90%相关。在所有年龄组中，实施灵敏且标准化的MRD检测至关重要，其中基于二代测序（NGS）的方法比标准流式更灵敏。克隆性 Ig/TC 重排的定量 PCR 和 NGS 通常都能达到10^-4的灵敏度阈值。对于老年ALL患者，低于10^-4的MRD的发病率和预后影响仍有待确定。低MRD（定量PCR）的年轻患者与分子学失败或分子学完全缓解相比，预后中等，从而突出了任何可检测到MRD都会影响治疗结果。另一方面，老年患者中MRD阴性率（10^-6）及治疗影响仍有待确定。必须牢记的是，DNA的输入值与每个时间点的灵敏度相关，因此会发生变化。MRD阴性患者减少治疗和缩短治疗也是进一步临床试验的议题。

老年ALL患者的一般预后

根据登记数据，完全缓解（CR）率和总生存（OS）率分别在 40%-70%和 6%-30%之间。目前整体预后有所改善，但 70 岁以上的患者并未改善。30%-70%的老年患者接受姑息治疗的比例近期有所下降。

老年患者的标准疗法

前期（Prephase）治疗

前期治疗有助于稳定疾病、进行诊断性检查以及建立全面的支持治疗。GMALL建议的方案：地塞米松 10 mg/m²（第 1-5 天）、环磷酰胺 200 mg/m²（第 3-5 天）、鞘内注射甲氨蝶呤（MTX）。

诱导治疗

实现CR是ALL患者长期生存的前提条件。在老年患者中早期死亡的发生率较高（0-42%）（表 4），其中感染是常见的原因。合并心血管疾病的患者发生心脏毒性的风险可能更高，减轻蒽环类药物毒性的方法之一包括使用伊达比星，其潜在的心脏毒性较低。此外还可考虑延长输注时间。脂质体蒽环类药物的效果并不令人信服，而Dexrazoxane对心脏功能的获益仅在儿童患者中有相关描述。

左旋门冬酰胺酶（ASP）在ALL的治疗中至关重要，对于老年患者可能也是如此。然而对于老年 ALL 患者，在强化诱导治疗中包括 ASP 时的早期死亡率高达 36%，省略 ASP 和环磷酰胺时则早期死亡率降低。对于 40 岁以上的患者，在标准诱导治疗的基础上增加两剂PEG-ASP并重复使用柔红霉素时，早期死亡率为 25%。因此，在诱导治疗期间使用 ASP 会增加老年患者的风险，应推迟到巩固治疗阶段。

Hyper-CVAD诱导-巩固-维持治疗

Hyper-CVAD 方案很常用，老年患者使用时必须进行调整。Hyper-CVAD±利妥昔单抗治疗58 例 60 岁以上患者的CR为 88%，OS和TRM分别为 29%和 37%。与单纯 Hyper-CVAD 相比，Hyper-CVAD±抗 CD20 可使总生存率从 18%提高到 27%。

儿童样方案诱导-巩固-维持治疗

老年ALL患者的大多数并发症出现在诱导期间，这表明加强巩固治疗有一定潜力，因此学者制定了一个统一方案，包括中等强化诱导，随后 6 个周期交替巩固治疗及维持治疗，1 年CR、OS和持续缓解率（Remission Duration，RD）分别为 85%、61%和 49%。该方案以改良版本进行采用。

GMLL 为老年患者进行了最大规模的前瞻性研究，采用基于儿童方案的两期诱导，随后甲氨蝶呤（MTX）和ARAC（±利妥昔单抗）巩固及MP/MTX 维持治疗。该方案稍微调整，在巩固治疗中引入PEG-ASP（1000 U/m²，70 岁以下；500 U/m²，70 岁以上）以及基于MRD的贝林妥欧单抗。对于肥胖患者，PEG-ASP的用量减少；对于患有相关既往肝脏疾病的患者，则不使用该药物。此外还根据患者的疗效持续时间和观察到的毒性调整剂量。

在 841 例患者中CR率为 73%， 早期死亡率为 14%，且早期死亡随年龄和 CCI 增加而增加。巩固治疗 II 后的分子学完全缓解（MolCR）率为 64%。5 年OS为 28%，TRM为5%。改良方案的 OS 显著更好（50% vs 32%）。巩固治疗 I 后 MolCR 的患者 3 年 OS 为 80%，而分子学治疗失败（MolFail）的患者为 52%。该方案在大型队列中也进行验证，可以作为标准（表 4）。

基于儿童的治疗方法是成功的。应尝试强化巩固治疗治疗，甚至 ASP 的耐受性也良好，但要根据年龄和毒性考虑禁忌和剂量调整。应每 3 个月用灵敏方法进行MRD检测，以检测分子学复发。

将免疫疗法纳入前体B细胞ALL的一线治疗

虽然贝林妥欧单抗或奥加伊妥珠单抗（InO）的免疫疗法主要在复发/难治性（R/R）ALL中进行评估，但它们也可能改善新诊断 ALL 的预后，其中老年患者显示出最高的医疗需求。在 II 期研究中测试的方案包括在 MolFail患者中单独使用 Blina，或Blina 和/或 InO 联合化疗，可部分替代或完全避免化疗（表 4）。

MRD阳性患者使用贝林妥欧单抗或奥加伊妥珠单抗

在R/R ALL中，在白血病负荷较低时对 Blina 的反应更佳，此外其在MRD阳性（cut-off值为10^-3至10^-4）研究的MolCR率为 78%，中位OS为 36.5 个月。然而67%的患者将其作为移植的桥接，移植后TRM相当高，而非移植患者大多复发。对于标准诱导/巩固治疗后MRD>10^-4，目前的做法是调整治疗，该策略或可显著改善总体结局。如果移植不可行，则应继续联合治疗。长期单独使用Blina治疗可能会产生耐药性，例如 CD19 缺失或髓外复发，Blina 可以与额外的化疗周期交替使用。如果MolFail患者对 Blina 存在耐药或禁忌，可以使用较低剂量的 InO。

越来越多的证据表明，即使MRD<10^-4，也应使用免疫疗法以加深缓解。在随机 ECOG1910 研究中，MRD <10^-4的患者接受化疗和额外的Blina治疗，中位总生存期未达到，而仅接受化疗的患者中位总生存期为 38 个月。

奥加伊妥珠单抗为基础的初始治疗

在免疫方案治疗新诊断老年患者的首个研究探索了InO 联合mini-HCVD±利妥昔单抗（N=48）。与根据年龄 调整的Hyper-CVAD 相比，mini-HCVD 显著减少了化疗剂量，特别是环磷酰胺和地塞米松减少至 50%，甲氨蝶呤减少至 25%，并省略蒽环类药物。结果CR率为 98%，MRD阴性（流式）为 78%。然而，尽管化疗剂量减少，仍有93%的患者出现Ⅲ-Ⅴ级感染，81%的患者出现>6周的血小板减少。在该队列中，InO 剂量调整了两次。Hyper-CVAD相比无事件生存率（EFS）显著提高（64% vs 34%）。InO 减少剂量并分次给药可提高耐受性。此外有研究中在mini-HCVD 的第 5-8 个周期使用 Blina 替代，并在维持治疗中增加4 个 Blina 周期，研究显示OS为80%，但TRM达到 44%，用 Blina 替代化疗并未显著改善OS；在 70 岁以上患者以及细胞遗传学不良（即低倍体、近三倍体或四倍体、复杂核型和 11q23 重排）的患者中结局更差。TP32 突变患者的中位OS为 33 个月，而野生型患者为 47 个月。4级血小板减少症的发生率为 74%，而4级中性粒细胞减少仅为 3%。由于 70 岁以上患者中TRM较高，目前正在探索进一步减少化疗至剩余长春新碱和地塞米松。

法国工作组在低剂量化疗诱导中增加五次 InO，随后进行 6 个化疗周期和 POMP 维持治疗，131例患者的CR率为 88.5%，3%早期死亡。57%的患者在 3 个周期后MRD<10^-4（IG/TC）。3 年OS、LFS和TRM分别为 54%、50%和 17%。在GMALL Initial-1研究中，给予3 个周期的 InO 诱导治疗（在第一周期添加类固醇），随后化疗巩固/维持治疗；43例患者的CR率为 100%，71%的患者在3 个周期后MRD<10^-4；3 年OS、EFS和TRM分别为 73%、55%和 17%。仅有 5 例患者在完全缓解 1 期接受干细胞移植。在该研究中，MRD阳性患者可接受Blina 治疗。

Alliance研究实施了类似的诱导治疗。完全缓解/减瘤的患者接受第二个 InO 周期，随后接受Blina治疗，而未进行减瘤的患者直接接受了 Blina 治疗；随后患者接受 2-3 个额外的 Blina 周期，未进行维持治疗。33 例患者的完全缓解率为 97%。Ⅲ级血小板减少（73%）和中性粒细胞减少（88%）的发生率仍较高。1 年EFS率为 75%；观察到 9 例复发和 2 例TRM。

化疗与贝林妥欧单抗

GMALL-BOLD 研究给予至少 2 周的化疗及后续 Blina 进行诱导，随后 3 个周期巩固交替3 次 Blina 治疗，以及维持治疗，省略 4 周期化疗。50 例患者的CR率为85%；2 例患者（4%）在诱导期 I 死亡；MolCR率为 88%（Ig/TC）。OS率和EFS率分别为 67%和 60%；6例患者复发，3例在完全缓解期死亡。将该结果与标准 GMALL 方案相比，显示 BOLD 方案的MolCR率（82% vs 55%）和RD率（83% vs 58%）显著更高。

在SWOG研究中，患者在诱导期仅接受 Blina 治疗，四个周期的 Blina 治疗并预防性鞘内注射后给予 POMP 维持治疗，29 例患者的CR率为 66%，92%的患者（通过流式细胞术）为MRD阴性，3 年OS率为 37%。未观察到TRM，但复发（13/19）涉及髓外部位、髓系谱系转换和 CD19 丢失。

ECOG1910 研究纳入30-70岁、三个周期强化疗后CR且MRD<0.01%（流式）的成年患者，随机对比标准化疗联合Blina与单纯化疗巩固，显示额外使用 Blina 可显著提高OS。但对于 92 例≥ 55 岁的患者无显著差异，可能是基础化疗对老年患者的毒性太大。

目前，一项随机3 期研究纳入老年ALL患者，对比 Blina 交替低强度治疗与标准化疗，安全性导入期部分显示耐受性良好。

总的来说，化疗联合免疫疗法很有前景，但最佳方案仍有待确定。采用 InO±低剂量化疗进行诱导治疗有实现高CR率，但TRM仍令人担忧，而且血细胞减少可能被低估。Blina 是一种很有前景的药物，可用于减瘤和巩固治疗，但所需的化疗细节仍有待确定。

病例1（续）

该患者接受针对老年患者的 GMALL 方案治疗，使用利妥昔单抗。在诱导治疗I 后达到CR，诱导治疗 II 后MRD阴性。巩固治疗（由于肥胖，PEG-ASP 减至 500IU/m²）和维持治疗已完成，并且每隔 3 个月确认一次MRD呈阴性。

老年患者管理中的特殊情况和亚组

T 细胞ALL的管理

T 细胞ALL（T-ALL）治疗的基石为基于儿科的年龄调整的治疗。在巩固期包含ASP的治疗方案可能具有优势。也可以考虑探索nelarabine，但老年患者往往患有未成熟 T-ALL，此时nelarabine可能效果较差。还可以评估作用机制不同的新药，如蛋白酶体抑制剂、组蛋白去乙酰化酶抑制剂或去甲基化药物。

病例 2：

患者84 岁女性，诊断为 CD20/CD10 阴性、CD33/CD19/CD22 阳性、伴有 KMT2Ar 的pro B-ALL。患者 15 年前曾患过乳腺癌，无相关合并症，独自生活，由住在附近的女儿照顾。

该高危患者应按照年龄调整的儿童方案进行治疗，还是采用姑息治疗？免疫疗法在具有髓系共表达的未成熟亚型中的作用如何？

“Frai”患者的管理

对于年龄超过 75 岁的患者尚缺乏疗效的前瞻性数据，对于化疗的Frailty、unfitness或无法耐受也没有明确定义。这些患者中的大多数可能对针对老年患者的年龄调整的标准治疗存在禁忌，且在诱导治疗或非诱导治疗的情况下都有很高的早期死亡风险。对于由于年龄或合并症负担而无法耐受标准治疗的Frail患者，仍应提供ALL类型的治疗，并考虑免疫治疗。西班牙小组报告了 67 例56-89 岁、Charlson 合并症评分≥4 的患者的结果，该方案包括前期治疗，随后仅用长春新碱和类固醇进行诱导治疗，并结合鞘内预防治疗。54%的患者达到CR，而 10%的患者在诱导治疗期间死亡，中位OS为 6.9 个月。

对于frail患者，结合个体情况、社会背景和合并症尤为重要，而免疫疗法提供了新的选择。因此，不论年龄大小，所有ALL患者都应在专科中心接受管理，接受全面的诊断和全面的支持性护理。部分治疗可以在初级治疗机构的主持下，在离家较近的地方进行。治疗可以以前期阶段开始（旨在稳定疾病），随后可以用低周剂量长春新碱和有限剂量地塞米松进行温和诱导；如果表达CD20则应添加利妥昔单抗，此外鞘内预防至关重要。应特别警惕感染性并发症的高风险。如果未达到完全缓解，根据年龄调整方案可视为原发难治性疾病。根据白血病负荷，可以考虑使用 InO 以实现血液学缓解。如果MRD持续存在，随后可以给予 Blina。为避免长期单一药物治疗，在 1-2 个周期适应血细胞计数的硫嘌呤/甲氨蝶呤标准维持治疗后，可进一步给予过渡周期的免疫治疗。

部分患者甚至无法耐受上述最小化的化疗和免疫治疗，或者患者/亲属可能决定反对。对于这些患者，可提供最佳的支持性护理。然而，重要的是，此类决定只有在与专家中心咨询之后才能做出。

案例 2（续）：

该患者接受低强度化疗，使用 ALL 型药物（每周长春新碱/地塞米松治疗 3 周，同时进行鞘内治疗），诱导治疗后仍有 30%的原始细胞持续存在。一个周期 InO 诱导CR伴MRD 0.1%。两个周期的 Blina 治疗大多以门诊形式进行，同时患者与其女儿同住，以便早期识别神经系统事件。MRD为阴性，开始维持治疗，计划每隔 3 个月再给予两个周期Blina。复发时，基于Menin抑制剂在 KMT2a 重排的AML和ALL中的良好数据，该患者可能成为Menin抑制剂试验的候选者。

复发的管理

针对老年患者的数据很少，但在关于 Blina 或 InO 的随机试验中，年龄对疗效和耐受性并无影响。由于复发后的结局非常糟糕，大部分努力应放在一线基于MRD的管理以避免复发上。在复发/难治性ALL中，不进行干细胞移植则无法实现长期生存；因此，对于没有干细胞移植选择的老年患者，挽救治疗后的随访治疗至关重要，可能包括巩固、维持治疗以及随后的免疫治疗。CAR-T 的研究部分纳入老年患者，虽然数量较少，但不能排除考虑老年患者接受 CAR-T 治疗。CAR-T 治疗应在尽可能好的情况下进行规划，即在早期挽救治疗和较低白血病负荷（即MRD环境）时。

鉴于免疫疗法在老年患者的一线治疗中更频繁地使用，髓外复发可能会成为一个日益严重的问题。应在一线治疗期间常规使用鞘内预防，还应监测其他髓外部位。由于髓外复发部位的多样性，目前对于其管理尚无标准策略。

干细胞移植

在 55-65 岁以上患者中，由于较高的TRM，很少推荐SCT。此外，对于 SCT 指征也没有风险模型，大多数工作组仅依赖于MRD，因此任何老年 SCT 患者群体都可能被选择。预处理方案很多，总体而言基于全身照射（TBI）的预处理具有优势，因此GMALL组建议采用 8 Gy TBI/氟达拉滨进行预处理。最广泛的经验来自一项研究，其使用氟达拉滨、美法仑和Alemtuzumab预处理方案，249 例患者（大多年龄>41 岁）的4 年 TRM、RR和OS率分别为 20%、34%和 55%。MRD 状态和年龄是这一人群中无事件生存期（EFS）的预测因素，或可通过在SCT前减少MRD来改善 SCT 的结果，甚至可能避免SCT。因此，对于老年ALL患者，SCT指征仍然是个体化决策。

支持治疗

在老年ALL患者的治疗中，全面的支持治疗和监测至关重要。由于感染是主要的死亡风险，根据国家和地方标准并考虑预期中性粒细胞减少的持续时间，预防性使用生长因子以缩短严重中性粒细胞减少的持续时间以及使用抗菌、抗病毒和抗真菌药物进行抗菌预防必不可少，但在基于长春新碱的治疗周期中应避免使用唑类药物。应根据具体情况基于具体治疗建议。老年患者中多药治疗的情况很常见，应审查潜在的相互作用。通常会实施预防耶氏肺孢子菌肺炎的措施。对于接受 B 细胞耗竭抗体治疗的患者，应监测免疫球蛋白水平，并根据机构标准进行替代治疗。心理社会支持至关重要，尤其是对于独居或与老年伴侣生活的老年患者。此外，应考虑动员和营养指导，以防止总体状况进一步恶化。

总结与结论

所有老年ALL患者都需要进行全面的诊断分类，包括MRD检测，且MRD检测应在重复的时间点使用标准化和灵敏的方法进行。如果高灵敏度方法确认MRD阴性，是否能成为缩短治疗决策的正当理由，还有待未来的试验来确定。老年患者诊断时检测到CH的情况令人关注，随访时应考虑这些患者发生继发性AML的风险，无论其是否接受化疗和/或免疫治疗。

区分“fit”和“frail”的老年患者至关重要（图 1）。对于适合接受基于儿童且根据年龄调整的治疗的老年患者，可以使用“fit”一词；对于仅适合接受最小限度的ALL型治疗的老年患者，则使用“frail”一词。作者强烈建议，对于仅提供“支持性治疗”的决定，只有在与专家协商后或在患者知情同意后明确要求的情况下才能做出。

对于老年或frail患者的定义，年龄界限也存在很大争议。不仅要年龄，还要考虑合并症和其他预后因素，二更灵活的方法也是合理的，因此初始评估应包括结构化评估（表3）。应在试验中评估基于合并症或老年评分进行标准化决策的方法。此外应尽可能尝试诱导CR。

通过采用年龄调整儿童样方案疗法，老年患者的治疗得到显著改善。对于“frail”患者，仍可选择“最小ALL型”疗法。如果可行也可添加靶向药物，例如针对 CD20 阳性ALL加入利妥昔单抗或T-ALL加入nelarabine。

对于前体B细胞ALL，CD19 和 CD22 抗体疗法提供了新的机会。利用 MRD 来指导治疗并整合免疫治疗最为重要，包括在任何水平的MRD持续存在的情况下，至少在原发性治疗失败的情况下。主张根据年龄调整的诱导治疗来定义原发性治疗失败，从而扩大适合接受免疫治疗的老年患者的范围。

美国FDA近期批准 Blina加入标准化疗，这是向前迈出的重要一步，旨在将 Blina 纳入独立于MRD的年龄调整的治疗中，为老年患者树立了新的标准。II 期研究已经表明，甚至化疗也可能成功地被免疫疗法取代。然而应开展进一步的随机试验，以研究 InO 在诱导中的作用以及 Blina替代化疗，此外在更广泛的患者群体中确认剂量减少研究的 II 期结果也很重要。

所有高龄ALL都应在专科中心的监测下接受治疗，但并不排除部分治疗通过合作伙伴在离家较近的地方进行。

老年患者管理中的特殊方面需要监管机构予以关注。临床试验应纳入合并症患者；此外，与特定的儿科发展规划一样，对老年和合并症患者的评估应成为强制性临床测试的一部分。

参考文献

Nicola Gökbuget, Björn Steffen .How I Treat Older Patients with Ph/BCR-ABL-Negative Acute Lymphoblastic Leukemia.Blood . 2024 Oct 11:blood.2023023156. doi: 10.1182/blood.2023023156.