呼吸道合胞病毒疫苗的研究进展

前言

呼吸道合胞病毒（Respiratory syncytial virus, RSV）属于副黏病毒科的肺病毒属，有包膜，基因组为非分节段的单负链RNA，主要编码10种蛋白质，即融合蛋白（F）、黏附蛋白（G）和小疏水蛋白（SH）三种跨膜蛋白，两种基质蛋白M1和M2，三种与病毒RNA相结合形成核衣壳的蛋白（N、P和L）以及两种非结构蛋白（NS1和NS2）。

RSV引起季节性感染，更频繁地影响2岁以下的儿童，在6周至6个月的年龄范围内影响频率更高，由于老年人免疫力降低，也会收到影响。RSV在影响幼儿和老年人的全球发病率和死亡率中占很大比例。2019年RSV导致3300万下呼吸道感染（占所有的22%）、360万住院人数和10万5岁以下儿童死亡（占所有死亡人数的2%）。97%以上的RSV死亡发生在低收入和中等收入国家。

RSV的预防策略包括及被动和主动免疫。使用单克隆抗体的被动免疫是一种用于高危婴儿的方法。1998年，FDA批准了首款治疗儿科RSV感染的人源化单抗palivizumab (Synagis)上市，但该药仅在美国获批用于治疗早产儿。2023年7月，FDA又批准了Nirsevimab（Beyfortus）用于预防新生儿和儿童的RSV下呼吸道疾病。

RSV疫苗的开发包括mRNA疫苗、减毒活疫苗、亚单位疫苗和针对不同病毒蛋白的重组载体候选疫苗。Arexvy（葛兰素史克）是第一种可用于预防老年人下呼吸道感染的疫苗，于2023年5月获FDA批准用于60岁及以上年龄段人群。随后辉瑞的Abrysvo也获得批准，并进一步授权用于妊娠32-36周的孕妇，以预防出生至6个月大的婴儿因RSV发生的下呼吸道感染。目前，多达24种以上针对RSV的疫苗正在临床开发中，其中很大一部分候选疫苗针对的是RSV的F蛋白。可以预见，未来RSV疫苗市场将面临激烈的竞争。

mRNA疫苗

mRNA技术领域的研究对新冠疫苗的开发做出了重大贡献。mRNA技术的贡献对于开发传染病爆发和癌症治疗中的疫苗至关重要。

mRNA-1345

mRNA-1345是一种目前处于临床3期开发阶段的候选疫苗，由莫德纳公司生产，作为默克公司mRNA-1777疫苗的改进候选疫苗，旨在实现RSV F蛋白（PreF）的稳定融合形式。mRNA-1345的一期临床试验（NCT04528719）的中期结果在年轻人中显示出可接受的安全性，并提高了针对两种RSV毒株的中和抗体滴度。ConquerRSV是一项针对60岁以上成年人的II/III期临床研究（NCT05127434），疫苗有效性达到83.7%。在这些结果的支持下，莫德纳公司于2023年7月申请了mRNA-1345的市场批准。

RSV mRNA LNP CL-0059 和 RSV mRNA LNP CL-0137

赛诺菲最近在成年人中启动了一项新的针对RSV的mRNA疫苗的I/II期临床试验（NCT05639894），该试验通过两种不同类型的脂质纳米颗粒（LNP）递送，命名为LNP CL-0059和LNP CL-0137，预计将于2025年4月结束。

减毒活疫苗/嵌合疫苗

与其他疫苗类型相比，减毒活疫苗在不强制添加佐剂的情况下，通过诱导类似于病原体自然感染情况下的免疫反应，诱导高免疫反应率。然而，由于严重感染或先天性传播风险，免疫功能低下的人和孕妇通常分别避免使用减毒活疫苗。

BLB-201

在BLB-201候选疫苗中，使用编码全长RSV F蛋白的5型副流感病毒（PIV5）通过鼻腔途径递送抗原。BLB-201由美国蓝湖生物技术公司开发，旨在预防老年人和2岁以下幼儿的病毒感染；目前正处于2期临床的开发阶段。一项I期试验（NCT05281263）的中期数据表明，64%的参与者的抗体反应增加，没有重大安全问题。

CodaVax RSV

Codagenix公司开发的CodaVax-RSV基于基因组中的数百个修饰，这些修饰产生了一种减毒的、完全功能性的病毒。临床前研究的数据表明，该病毒的传染性明显低于野生型RSV病毒，同时诱导细胞和体液免疫。一项I期研究（NCT04295070）已经完成，并达到了安全性和诱导细胞免疫的主要终点。

RSV-ΔG

Intravacc公司开发这种候选疫苗中，G蛋白的遗传信息从病毒中删除。棉鼠模型通过鼻内给药显示了不含G蛋白的修饰病毒的安全性和免疫原性特征。第一阶段临床试验的结果没有显示在所测试的血清阳性人群中有显著的免疫诱导。因此，该公司下一步是准备进行剂量递增试验。

rBCG-N-hRSV

BCG在临床实践中已被证明在诱导免疫方面非常有效。再加上BCG可以安全地在幼儿和婴儿中使用，使BCG成为用作重组疫苗载体的合适候选者。rBCG-N-hRSV是由智利天主教大学开发的候选疫苗，由经修饰以表达RSV N蛋白的减毒活BCG疫苗组成。I期临床试验（NCT03213405）显示了良好的安全性，针对N-RSV和BCG的IgG抗体呈上升趋势。

SeVRSV

SeVRSV由美国国家过敏和传染病研究所支持，一种基于仙台病毒的减毒活疫苗。尽管在一期临床试验（NCT03473002）中诱导免疫反应水平较低，但安全性良好，其正在进行进一步评估。

MV-012-968

MV-012-968是Meissa疫苗公司的候选疫苗，是一种通过NS1、NS2和G基因的密码子去优化以及SH基因的去除产生的减毒活疫苗，修饰的异常密码子导致无能翻译，可以实现高衰减率。一项在儿童中的I期试验（NCT04909021）证实了其安全性，并表明78%的研究组人群的中和抗体得到了促进。该疫苗的二期临床试验（NCT04690335）已经完成，结果未公布。

VAD00001

赛诺菲巴斯德最近完成了一项针对儿童的减毒活疫苗 VAD00001的I/II期试验（NCT04491877）研究，但没有公布结果。

RSVΔNS2/Δ1313/I1314L

该候选疫苗的衰减技术包括从基因组中删除NS2基因、删除L基因中的Δ1313密码子以及密码子1314处的稳定修饰。在儿童的一期试验（NCT03227029）中，RSVΔNS2/Δ1313/I1314L与另一种候选疫苗RSV 276一起进行了测试。RSV/ΔNS2/Δ1313/I1314L在60%的疫苗接种者中，，使血清RSV中和滴度和抗RSV F IgG滴度增加了4倍。

RSV LID/ΔM2–2/1030s

这一候选疫苗基于删除M2-2蛋白的衰减技术。在血清阴性儿童的I期临床试验（NCT02794870和NCT02952339）中，该疫苗被证明是安全和稳定的。据报道，90%和85%的疫苗接种者分别有血清抗体测定和RSV F特异性抗体的滴度增加。

RSV 6120/ΔNS2/1030s

NS2缺失突变是该候选疫苗的特征。此外，包括聚合酶L蛋白（1030s）的修饰。血清阳性和血清阴性儿童参加了该候选疫苗的I期试验（NCT03387137），但未公布结果。

RSV 6120/F1/G2/ΔNS1和RSV 6120/ΔNS1

RSV 6120/ΔNS1在NS1中含有一个缺失。相比之下，RSV 6120/F1/G2/ΔNS1还包括F基因的密码子优化修饰，以及F基因和G基因在其他基因组位置的转移，以优化翻译。评估该疫苗的I期（NCT03596801）试验目前正在招募中。

基于亚单位/病毒样颗粒（VLP）的疫苗

亚单位疫苗由所需病原体的纯化片段组成，这些片段可以是肽、蛋白质或多糖，缺乏整个病原体的基因组，从而产生安全性更高的无毒疫苗。然而，与此同时，这种特定特征可能导致疫苗有效性降低，并需要使用佐剂。

Arexvy/RRSVPreF3 OA（GSK3844766A）

Arexvy是一种单剂量亚单位疫苗，由葛兰素史克开发，由稳定在其融合前形式的RSV-F蛋白和AS01E佐剂组合而成，是FDA批准的第一种预防性疫苗，用于60岁以上人群中预防RSV介导的下呼吸道疾病（LRTD）。

Abrysvo/RSVpreF

Abrysvo是一种二价亚单位候选疫苗，该疫苗基于美国国立卫生研究院（NIH）发表的PreF蛋白稳定结构技术。该疫苗由辉瑞公司开发，并在葛兰素史克的Arexvy批准后不久，获得了FDA批准，用于60岁或60岁以上受试者的RSV预防。到2023年8月，FDA增加了在妊娠晚期，特别是孕龄第32周至第36周期间，预防新生儿和婴儿LRTD和RSV引起的严重疾病。

IVX-A12

IVX-A12是Icosavax公司开发的二价候选疫苗，由抗RSV的候选物IVX-121和抗hMPV的候选物IVX-241组成，旨在预防这两种感染。该疫苗技术基于VLP，特别是IVX-121。VLP导致稳定的RSV-PreF蛋白的多价呈递。

2023年5月公布了I期研究（NCT05664334）的中期分析结果，没有显著的安全信号，针对两种RSV毒株的中和抗体滴度分别增加了4倍和3倍。hMPV测量也出现了类似的结果。2023年6月，该公司在60至85岁的成年人中启动了该疫苗的IIa期（NCT05903183）临床试验。

V-306

V-306由Virometix开发，是一种自组装的VLP候选疫苗，其表面存在RSV F蛋白（FsII）的抗原位点II的多个表位。V-306在一项I期临床试验（NCT04519073）中对60名18-45岁的健康女性进行了测试。结果表明，该疫苗是安全的，关于表位特异性FsII-IgG抗体，在中剂量组和高剂量组中观察到增加趋势，但第二剂量后进一步增加的幅度减小。

DPX-RSV（A）

DPX-RSV（A）利用了一种DepoVax的油基系统，使用的抗原来自RSV-a SHe蛋白中发现的肽。是新兴的利用SH蛋白作为RSV的疫苗抗原平台。在一项I期试验（NCT02472548）中，该疫苗显示出抗体诱导的效力。

VN-0200

VN-0200由一家日本公司开发，该候选疫苗使用VAGA-9001a作为抗原，结合MABH-9002b作为免疫刺激剂。公司没有提供关于抗原靶标的进一步的生物学信息。目前，一项II期临床试验（NCT05547087）正在日本进行，但尚未公布结果。

BARS13（ADV110）

Advacine公司的BARS13使用在细菌平台中产生的RSV G蛋白作为抗原。此外，该疫苗加入了环孢菌素A（CsA）是改变免疫反应的因素。这种组合旨在刺激调节性T细胞（Treg）和白细胞介素-10（IL-10）的释放，以消除疫苗增强型疾病（VED）发生的机会。在一项I期研究（NCT04851977）中对BARS13进行了临床评估，显示了良好安全性，其RSV-G特异性IgG抗体的测量值增加，并一直保持到接种后第60天。

DS-Cav1（VRC-RSVRGP084-00-VP）

DS-Cav1由美国国家卫生研究所和美国国家过敏和传染病研究所开发。它构成了一个蛋白质亚基分子，特别是RSV F蛋白PreF构象的稳定产物，通过修饰产生。具体而言，二硫化（DS）和空腔填充改变（Cav1）的设计有助于稳定F蛋白的PreF形式。I期试验的结果证实了该疫苗具有可接受的安全性，针对两种RSV毒株的中和抗体滴度的升高。

基于重组病毒载体的疫苗

载体是疫苗开发的重要策略，具有复制能力的病毒载体激活细胞和体液免疫。复制后，子代病毒可以倍增疫苗的效果，就像自然感染一样。

MVA-BN-RSV

由Bavarian Nordic开发的MVA-BN-RSV靶向两种RSV菌株，并递送蛋白质F、G、N和M2的遗传信息。Bavarian Nordic与中国的优锐医药合作，在中国市场进行进一步的研究和开发。在一期和二期临床试验在安全性和免疫诱导方面取得积极结果后，该公司启动了目前正在进行的名为VANIR的三期试验。

Ad26.RSV.preF

Janssen开发了Ad26.RSV.preF作为预防老年人和儿童RSV感染的候选疫苗。该疫苗使用复制缺陷腺病毒26作为载体，经修饰以稳定的PreF形式表达F蛋白。EVERGREEN是一项多中心III期临床试验，旨在测试基于Ad26.RSV.preF的疫苗在预防成人RSV引起的LRTD方面的潜力。2023年3月，Janssen宣布撤回针对老年人呼吸道合胞病毒的疫苗开发，并提前终止EVERGREEN研究。根据报告，该公司在投资与人群利益高度相关药物方面的不同方向是这一变化的基础。

小结

呼吸道合胞病毒与全球340万人住院有关，其中美国有17.5万人涉及5岁以下的幼儿。关于全球死亡率，死亡事件在95000至150000人之间，美国成年人口中约有14000起死亡事件。

呼吸道合胞病毒的流行病学和全球疾病负担突显了预防方法的必要性。最近，两种疫苗被批准用于RSV的主动免疫，多种候选疫苗正在开发中，包括基于mRNA、亚单位和病毒颗粒的减毒活疫苗或嵌合疫苗，以及基于重组载体的疫苗。根据临床试验的积极结果，预计未来几年将扩大已批准的预防性呼吸道合胞病毒疫苗，各种新疫苗将进入临床开发阶段。

参考文献：

1.Respiratory Syncytial Virus Vaccines: A Review of the Candidates and the Approved Vaccines. Pathogens.2023 Oct 19;12(10):1259.