Nat Aging：程炜/郁金泰/许予明团队利用血浆蛋白质组分析揭示大脑衰老“过渡时间点”

蛋白质组学能够表征大脑衰老生物标志物和识别衰老过程中的变化。

近日，复旦大学附属华山医院程炜研究员、郁金泰教授联合郑州大学第一附属医院许予明教授团队在NatureAging发表了最新研究“Plasma proteomics identify biomarkers and undulating changes of brain aging”，报道了新发现的13种与大脑衰老相关的血浆蛋白质，其浓度变化在人类57岁、70岁和78岁时达到顶峰。该研究为与年龄相关的大脑变化提供了见解，并指出开发衰老和相关大脑状况的血液生物标志物的可能性。

图1.研究概要

研究人员利用机器学习模型和基于多模态磁共振成像的大脑数据评估了UK Bioban中10,949名健康参与者的大脑年龄差距（BAG），即实际年龄和预测大脑年龄之间的估计差异。在1705个脑成像衍生表型（IDP）中，研究团队选定了864个与大脑年龄有关的IDP，用于针对BAG贡献者的蛋白质组范围的关联研究。该研究设计有助于扩展以前专注于特定年龄相关大脑特征（如大脑区域萎缩）的研究结果。

程炜研究员表示：“虽然以前的研究利用了基于组学的数据来说明衰老是一个波动的过程，但对大脑衰老过程知之甚少。这项新研究发现了与大脑衰老相关的蛋白质，有望帮助理解或预测大脑疾病。”

基于Olink Explore接近扩展分析的血浆图谱，研究人员在4696名参与者中分析了2922种蛋白质，发现了13种与BAG显著相关的血浆蛋白质，其中包括8种（（GDF15、FGF21、TIMP4、GFAP、ADGRG1、PLA2G15、LGALS4、CHI3L1）随着BAG升高而增加的蛋白质，5种（（BCAN、KLK6、CEACAM16、WFIKKN1、ADAM22）与BAG负相关的潜在保护蛋白质。

图2.13种BAG相关血浆蛋白质

上述13个血浆蛋白关联中的6个通过重复脑成像访问的数据得到了进一步验证。在此基础上，研究人员继续分析了所有13种BAG相关血浆蛋白与大脑特征或疾病之间的其他联系，强调BAG蛋白与皮质体积、皮质表面积或皮质下体积以及全因痴呆、阿尔茨海默病、脑卒中、焦虑、抑郁等疾病相关。分析发现细胞外基质神经周围网状蛋白多糖蛋白BCAN，与从全因痴呆或阿尔茨海默病到中风等脑部疾病的风险低于正常水平有关，BCAN浓度每增加1个标准差，全因痴呆风险降低39%，阿尔茨海默病风险降低38%，脑卒中风险降低29%。

图3.大脑衰老相关蛋白质与疾病关联

令人意外的是，研究团队在分析BAG相关蛋白质组变化时发现了与年龄相关的波动，这些蛋白质的血浆浓度在参与者57岁、70岁和78岁左右达到峰值，表明生命中的某些时间点可能是大脑衰老的所谓“过渡时间点”，可能是干预大脑衰老过程的关键时期。进一步分析了大脑衰老过程中57、70和78岁蛋白质水平变化的高峰，发现57岁的高峰主要与代谢过程和精神健康特征有关，70岁的高峰与脑结构和痴呆及卒中等脑疾病的关联最为显著，而78岁的高峰与JAK-STAT等炎症信号通路有关（图4）。

图4.大脑衰老过程中57、70和78岁血浆蛋白质高峰及功能波动。

该研究发现有助于阐明大脑衰老的分子机制，对大脑衰老的系统性和实用性生物标志物的未来发展，以及随后与年龄相关的大脑疾病的个性化治疗目标具有重要意义。

据悉，研究团队正在计划对确定的候选生物标志物进行更详细的功能分析，包括体内和离体实验，以梳理大脑中神经元和神经胶质细胞中蛋白质表达调整的后果，以及理解蛋白质导致大脑衰老或神经退行性大脑状况的机制的实验。

程炜研究员表示：“通过了解这些生物标志物如何影响神经元和神经胶质功能，我们希望发现能够减缓或逆转年龄相关认知衰退和预防神经退行性疾病的潜在治疗靶点。这项研究可以为大脑衰老背后的生物过程提供关键见解，并为开发干预措施开辟新的途径，以保护老年人的大脑功能。”

参考资料：

1.Liu, WS., You, J., Chen, SD. et al. Plasma proteomics identify biomarkers and undulating changes of brain aging. Nat Aging (2024). https://doi.org/10.1038/s43587-024-00753-6

2.https://www.genomeweb.com/proteomics-protein-research/blood-plasma-proteome-profiling-finds-brain-aging-markers-inflection