Eur Heart J：维生素B1补充剂焦磷酸硫胺素或可治疗动脉粥样硬化

动脉粥样硬化是冠状动脉疾病、外周动脉疾病和脑血管疾病最常见的基础病理，斑块在血管中的慢性积聚最终导致明显的狭窄，从而限制血液流动并导致严重的组织缺氧和炎症。巨噬细胞泡沫化在动脉粥样硬化的发病过程中起着决定性作用。P2Y6受体（P2Y6R）的高表达被认为是动脉粥样硬化发生的致病因素，但其详细机制仍不清楚。

来自中国药科大学胡庆华教授团队在EHJ杂志发表了一项重要研究成果，旨在探讨 P2Y6R 在调控巨噬细胞起泡、动脉粥样硬化发生及其下游通路中的作用。此外，研究还试图找到一种强效的 P2Y6R 拮抗剂，并探讨 P2Y6R 靶向治疗动脉粥样硬化的可行性。

该研究检测人类动脉粥样硬化斑块和小鼠动脉中 P2Y6R 的表达。在全身 P2Y6R 或巨噬细胞特异性 P2Y6R 基因敲除小鼠中建立动脉粥样硬化动物模型，以评估 P2Y6R 的作用。通过 RNA 测序、DNA 拉取实验和蛋白质组学方法研究下游机制。

研究发现， P2Y6R通过激活PLCβ/SOCE/CALR介导的钙离子信号，引起清道夫受体SR-A表达的上调，从而加速脂质摄取导致巨噬细胞泡沫化。因此，在动脉粥样硬化早期阶段的巨噬细胞泡沫化中，嘌呤受体P2Y6R具有重要作用。

此外，研究者通过高通量Glide分子筛选对接体系在药物库中尝试寻找合适的P2Y6R拮抗剂。经过筛选，焦磷酸硫胺素（TPP）、磷酸吡哆醛（PLP）和沙丁胺醇三种小分子脱颖而出。其中，TPP表现出了更强更稳定的P2Y6R拮抗活性，成为研究者的优选。值得注意的是，临床常用的维生素B1补充剂焦磷酸硫胺素（TPP）具有优异的P2Y6R抑制活性，超生理剂量TPP可有效减少小鼠动脉粥样硬化，为动脉粥样硬化的治疗和预防提供了新策略。

总之，该研究发现了P2Y6R在动脉粥样硬化进展中的重要作用，且超生理剂量TPP可有效减少小鼠动脉粥样硬化。

原始出处

Li Y, Zhou M, Li H, Dai C, Yin L, Liu C, Li Y, Zhang E, Dong X, Ji H, Hu Q. Macrophage P2Y6 receptor deletion attenuates atherosclerosis by limiting foam cell formation through phospholipase Cβ/store-operated calcium entry/calreticulin/scavenger receptor A pathways. Eur Heart J. 2023 Nov 30:ehad796. doi: 10.1093/eurheartj/ehad796. Epub ahead of print. PMID: 38036416.