Translational Psychiatry：内源性大麻素在重度抑郁症中的浓度变化：童年虐待的影响及其与海马体积的关系

重度抑郁症（MDD）是全球最常见的精神疾病之一，其与长期的压力暴露有密切关系。童年虐待（CM）被认为是导致MDD的重要风险因素之一，与此相关的压力可能导致海马体积的减少。已有研究表明，内源性大麻素（eCB）系统可能在压力的缓冲作用中发挥关键作用，特别是在调节应激反应和保护海马体积方面。然而，压力暴露也可能导致eCB系统的功能失调，从而增加个体罹患MDD的风险。因此，本研究旨在探讨MDD患者中eCB浓度与CM历史以及海马体积之间的关系，以期揭示其潜在的生物学机制。

本研究招募了153名参与者，其中91名为MDD患者，62名为健康对照。所有参与者通过加拿大抑郁症生物标志物整合网络（CAN-BIND-04）项目招募。研究中测量了参与者的血浆中两种主要的内源性大麻素，分别为花生四烯乙醇胺（AEA）和2-花生四烯酰甘油（2-AG）。此外，使用结构化访谈评估了参与者的童年虐待史，并通过磁共振成像（MRI）测量了他们的海马体积。研究设计为多重调节线性回归模型，考察MDD、CM与eCB浓度以及海马体积的关系，特别关注eCB在这些关系中的调节作用。所有参与者的诊断基于《精神障碍诊断与统计手册》（DSM-IV-TR）进行。对于MDD患者，研究排除了双相情感障碍、精神病性障碍以及酒精或物质依赖等共病情况。研究使用了Montgomery-Åsberg抑郁评定量表（MADRS）和Quick Inventory of Depressive Symptomatology（QIDS-SR）来评估抑郁症状的严重程度。同时，焦虑症状通过情绪和焦虑症状问卷（MASQ）中的焦虑觉醒（AA）子量表进行评估。

内源性大麻素的分析使用了液相色谱-串联质谱技术（LC-MS/MS）。MRI数据的处理使用FreeSurfer软件进行自动化的海马分割，研究分别分析了左、右海马体积。数据分析主要采用多因素回归模型，探讨MDD、CM、eCB浓度与海马体积之间的关系，并进行了相关的简单效应分析。

图1：MDD和严重童年虐待状态与内源性大麻素浓度的关系

研究结果表明，与健康对照组相比，MDD患者的AEA浓度显著较高（p=0.048），这一差异主要归因于接受精神药物治疗的患者群体。对于2-AG，MDD患者中具有严重童年虐待史的参与者其2-AG浓度显著高于无虐待史的MDD患者（p=0.042）。然而，2-AG在健康对照组中无显著差异，且2-AG浓度与MDD的关系仅限于具有虐待史的参与者。

在海马体积方面，研究发现严重童年虐待史与左侧海马体积缩小显著相关（p=0.005）。然而，这一关联仅在AEA浓度较低的参与者中显著（p=0.002），对于AEA浓度较高的参与者，童年虐待史与海马体积之间未观察到显著的关系。这表明，AEA可能在缓冲应激导致的海马体积缩小中发挥重要作用。右侧海马体积的分析未发现显著的结果。此外，研究还发现，MDD患者中精神药物的使用与较高的AEA浓度相关，这可能反映了药物对eCB系统的调节作用。精神药物治疗可能通过增加AEA浓度，增强对日常压力的应对能力，从而缓解抑郁症状。

图2：严重童年虐待与AEA浓度对左侧海马体积的影响关系图

本研究首次在人类中提供了内源性大麻素系统在MDD患者中的作用证据，特别是在具有严重童年虐待史的患者中。研究结果表明，MDD患者的AEA和2-AG浓度升高，但这种升高与患者是否服用精神药物以及是否有虐待史密切相关。更重要的是，AEA可能通过保护海马免受压力的影响，发挥缓冲作用，维持正常的海马体积。对于那些AEA浓度较低的患者，童年虐待的负面影响更加显著，导致海马体积的缩小。

这些发现为MDD的生物学机制提供了新的见解，特别是童年虐待与抑郁症病理生理之间的关系。同时，研究也提出了eCB系统作为潜在治疗靶点的可能性，未来的研究可以进一步探讨药物对eCB系统的影响，以及这一系统在应对压力和情绪调节中的作用。

原始出处：

Mazurka R, Harkness KL, Hassel S, et al. Endocannabinoid concentrations in major depression: effects of childhood maltreatment and relation to hippocampal volume. *Transl Psychiatry*. 2024;14:431. https://doi.org/10.1038/s41398-024-03151-z