吃得苦中苦，不能成为人上人！Nature子刊：早期逆境影响大脑功能！但吃点小苦或可延长寿命，关键在于给这种神经元适当的“威胁”

在这个卷到飞起的世界里，我们常常听到这样的老生常谈：“吃得苦中苦，方为人上人”抑或“凡是杀不死我的，必使我更强大”，这些话就像是一杯杯不加糖的黑咖啡，苦得让人皱眉，却又让人在苦涩中品出一丝成长的回甘。但真的是这样吗？逆境究竟是成功的必经之路，还是我们自我安慰的鸡汤？

想象一下，如果你告诉一个正在攀登珠穆朗玛峰的探险家，“不经一番寒彻骨，怎得梅花扑鼻香”，他可能会在寒风中给你一个白眼。因为有时候，逆境不仅仅是寒风，而是能把人吹跑的暴风雪。但是，如果有一种方法，能够在不吹跑人的情况下，让我们体验到“寒彻骨”后的“扑鼻香”，你会不会感兴趣呢？

最新发表在Nature Communications的研究就给我们带来了这样的惊喜。研究者们发现，如果给一种神经元适当的“威胁”，就能实现抗衰延寿的效果。这就像是找到了一种不用攀登珠峰也能体验巅峰感觉的秘诀。那么，这究竟是怎么做到的呢？

DOI：10.1038/s41467-024-53093-9

ASI神经元如何启动全身的线粒体救援行动

这项研究就像是带我们观看了一部神秘的生物学大片，主角是线虫脑中小小的ASI神经元和它们的“线粒体工厂”。这些ASI神经元就像是细胞里的“指挥官”，负责调度线粒体的工作。如果这些工厂的工作出了问题，怎么办？原来，ASI神经元会启动一种叫做“线粒体未折叠蛋白反应”（UPR^mt）的机制，向全身其他组织发出求救信号。

那什么是UPR^mt？我们可以把线粒体比喻成细胞的“发电厂”，而发电厂中的“机器”就是负责能量生产的蛋白质。当发电厂里的机器出问题了，比如机器组装错误或零件损坏（蛋白质未正确折叠），整个发电效率就会下降，甚至可能产生危险的副产物（如有害分子）。为了应对这种情况，发电厂启动了一套紧急修复程序，这就是UPR^mt。

而这次的研究就是要揭开ASI神经元如何通过这种机制影响到肠道，甚至是其他身体部分的秘密。

首先，研究人员通过敲低ASI神经元中一个叫做cco-1的基因，制造了一些“生病”的ASI神经元。这个操作导致了线粒体的“压力”，于是ASI神经元向肠道发出了紧急信号。令人惊讶的是，肠道响应了这些信号，启动了UPR^mt，试图修复线粒体。

图a：线虫肠道中hsp-6p::gfp（绿色荧光蛋白）的表达情况；图b：daf-7基因敲低会降低hsp-6p::gfp的表达；图c：在神经特异性cco-1基因敲低的背景下，daf-7敲低对hsp-6和hsp-60

但有个有趣的细节，虽然肠道启动了UPR^mt，其他两种应激反应——内质网应激反应（UPR^ER）和细胞质应激反应（UPR^cyt）却没有启动。这就像是肠道接收到了一条单纯的“线粒体修理”任务，而其他“部门”的“应急指令”却没有激活。这意味着，线粒体压力只影响了一个特定的修复系统，其他的应急机制并没有被触发。

接下来，研究人员发现，原来不是所有神经元都能引发这种全身性的UPRmt，只有ASI神经元才能通过一个特殊的“信号通路”——TGF-β/DAF-7信号通路，传递这个信号给全身。为了验证这一点，他们还在实验中检查了其他神经元类型，像是ADL、DVB等，发现这些神经元如果产生相同的线粒体压力，也能引起一定程度的UPRmt反应，而这一切都依赖于daf-7基因（编码了一种TGF-β超家族的配体蛋白）。也就是说，ASI神经元通过这种特殊的信号通路向其他组织传递了“救命信号”，这个过程需要daf-7的帮助。

那么，DAF-7（由ASI神经元分泌的TGF-β配体）是如何在神经元和肠道之间穿梭，完成这一“跨组织调度”的？答案是它借助了一条神经-肠道信号轴，主要角色包括ASI感觉神经元和RIM中间神经元。在线虫的微观世界里，神经元和肠道通过一条“生命热线”紧密相连。当神经元的线粒体出现问题，它们会迅速发出求救信号，这个信号由DAF-7触发，通过DAF-1这个“信号接线员”传递给RIM中间神经元，最终激活肠道的UPR^mt。

于是，这种协作机制让神经元的压力变成了“大家的压力”，全身一起上阵“分摊任务”。

信号员DAF-7：

线虫界的跨部门压力管理大师

在这场线粒体“压力大作战”中，“主角”毋庸置疑是DAF-7——一位穿梭在神经元和肠道之间的“信号使者”。

过去，研究者一直认为DAF-7只在ASI神经元中表达，这是一种能感知化学信号的纤毛神经元。然而，最新研究却让人大跌眼镜——DAF-7其实还在其他神经元里“兼职”，比如OLQ、ASG和ADE等。这个发现就像突然知道了你的朋友除了主业，还有好几个副业，令人充满疑问：在非自主性UPR^mt中，到底哪个神经元才是DAF-7的“主战场”？

为了找到答案，研究者们用了一招巧妙的“精准打击术”——通过特定基因敲降技术，逐一关闭每种神经元中DAF-7的表达。结果显示，当ASI神经元的DAF-7被敲掉时，肠道的压力响应（UPR^mt）几乎停止，而在其他神经元敲掉DAF-7，却没有类似的效果。这说明，DAF-7在ASI神经元中的作用才是这场压力传递的核心。

图g：在控制组和daf-7p::gfp; sid-1(q9)线虫中，rgef-1p::cco-1HP（一种RNA干扰构建体）对ASI神经元的影响；图h：在rgef-1p::cco-1HP条件下，对照组和不同处理组之间的差异；图i：神经特异性cco-1基因敲低条件下，不同神经元类型中daf-7 mRNA水平的变化

找到主战场后，研究者们又有了新疑问：当神经元感受到线粒体压力时，DAF-7的表现如何？它会不会被“激活”？

研究团队用了一种能“发光”的报告基因工具（daf-7p::gfp），像是在DAF-7上装了一盏荧光灯。一旦DAF-7的表达增加，荧光灯就会变得更亮。实验显示，当神经元线粒体功能受损时（比如敲掉cco-1基因），ASI神经元中的DAF-7表达显著增加，荧光信号变得更强。这表明，DAF-7就像一名忠实的“值班员”，在线粒体出现问题时，第一时间启动信号传递机制。

那么，这个被激活的“信号使者”是如何协调全身响应的呢？原来，DAF-7不仅是“值班员”，更是神经元之间的“信使”。当ASI神经元线粒体出问题时，DAF-7会被迅速分泌出去，与其他神经元的受体结合，将“压力警报”传递到肠道。这种机制就像一个高效的“救援指挥系统”，神经元通过它将局部的危机转化为全身的响应，成功发动肠道细胞来应对压力。

TGF-β/Dauer 通路：

线虫的“生长指挥官”

当秀丽隐杆线虫感受到压力时，它们体内有一套超级智慧的系统——TGF-β/Dauer信号通路。这条通路不仅是线虫发育的“人生导师”，帮它们决定是继续长大还是进入“休眠状态”，更是压力管理的“指挥官”，协调全身细胞一起应对突如其来的危机。

这一通路的“主角”也是DAF-7。在平常日子里，DAF-7的任务是监测外部环境，通过与Ⅰ型和Ⅱ型受体（DAF-1和DAF-4）结合，激活下游的R-Smad蛋白（DAF-8和DAF-14），抑制线虫进入“滞育”（dauer）状态。这就好比一个经验丰富的“指挥官”，确保线虫能在舒适的环境中正常生长，不至于因外界的变化而进入“休眠”状态。

但当危机来临，比如神经元的线粒体功能受损时，DAF-7似乎换了一副面孔，不再只是“抗滞育专家”，而成为全身压力响应的“调度员”。那么，这条信号通路是否真的参与了应对线粒体危机的行动呢？研究团队决定一探究竟。

他们设计了一系列实验，通过基因突变逐一关闭TGF-β/Dauer通路中的关键节点，以观察它们对UPR^mt的影响。结果显示，这条通路的每个成员都不可或缺：从DAF-7，到Ⅰ型和Ⅱ型受体（DAF-1和DAF-4），再到下游的R-Smad蛋白（DAF-8和DAF-14），只要缺少其中一个，肠道的压力响应就会大幅削弱，UPR^mt激活明显受抑。

图b：在神经特异性cco-1基因敲低（neuronal cco-1 KD）背景下，野生型和不同基因突变体（daf-1, daf-4, daf-8, daf-14）中hsp-6p::gfp（绿色荧光蛋白）的表达情况；图c：在神经特异性cco-1基因敲低条件下，野生型和不同基因突变体之间的显著差异

然而，故事的复杂性在于负调控因子DAF-3和DAF-5的加入。正常情况下，这两位“制动员”负责限制UPRmt的过度激活，维持系统平衡。但当研究人员同时去除DAF-7和DAF-3或 DAF-5时，UPR^mt的激活竟部分恢复了。就好像危机中的“救火队长”失灵了，抑制机制一撤，肠道立刻全力以赴地响应神经元的求救信号。

线虫的“逆境求生”

ASI神经元的线粒体功能一旦出现问题，竟然还会引发一连串意想不到的变化。这不仅仅是一场细胞内的“小风波”，而是一场影响线虫整个“生活”的健康革命。那么，这些小小线虫是如何在逆境中迸发出惊人的生命力的？

首先，这项研究发现，ASI神经元的线粒体功能“出岔子”后，线虫繁殖能力减少，氧气消耗量降低，甚至发育速度变慢。不过有趣的是，它们的运动能力和爬行速度没有受到显著影响，说明它们虽然在内在代谢上出现了变化，但仍能保持基本的生理功能。

接下来，研究者们将视线聚焦在ASI神经元的“线粒体危机”是否能影响线虫的寿命和抗病能力。结果发现，ASI神经元的线粒体问题竟然能延长它们的寿命。另外，线虫的抗病能力也大大增强。这一发现很神奇，但它有一个前提：这一过程依赖于daf-7和daf-1的表达。这意味着，daf-7和daf-1在ASI神经元线粒体应激反应中起到了关键的调节作用，影响着线虫的寿命和健康状态。

图a：在没有daf-7基因的情况下，神经特异性cco-1基因敲低（ASIp:cco-1HP）对线虫寿命的影响；图b：在没有daf-1基因的情况下，神经特异性cco-1基因敲低对线虫寿命的影响；图c：在有daf-7基因突变的情况下，神经特异性cco-1基因敲低对线虫寿命的影响

图d：在喂食P. aeruginosa（一种细菌）的情况下，神经特异性cco-1基因敲低对线虫存活率的影响；图e：在喂食P. aeruginosa的情况下，神经特异性cco-1基因敲低和daf-1基因表达恢复对线虫存活率的影响；图f：在喂食P. aeruginosa的情况下，神经特异性cco-1基因敲低对线虫存活率的影响

更有意思的是，ASI神经元的线粒体问题还与脂肪代谢密切相关。通过检测脂肪储存，研究人员发现，ASI神经元的线粒体应激会导致线虫体内脂肪储存量明显减少。这可能是因为它们改变了脂肪酸的代谢方式，特别是一个叫做cpt-4的基因，它在这种情况下会变得更加活跃，帮助燃烧脂肪。简而言之，ASI神经元的“线粒体危机”通过改变脂肪酸代谢，减少了线虫的脂肪储存。

图g：对照组和神经特异性cco-1基因敲低线虫的油脂红O染色；图i：cpt-4 mRNA水平在对照组和神经特异性cco-1基因敲低线虫中的相对表达量，以及在有无daf-7基因突变的情况下的变化

生命的奇妙之处恰恰在于，它常常让我们从最微小的生物中汲取灵感，去思考那些关乎生命的大问题。比如，线虫遇到线粒体压力时不仅没被‘压垮’，反而通过一系列精巧的生物机制，成功实现了延寿和抗病能力的增强。这就像一场逆境中的大翻盘，让我们不得不感叹自然界的神奇智慧。

但当镜头转向人类，故事却截然不同。Nature子刊Molecular Psychiatry上一项探讨了逆境对人类大脑结构和功能的影响，包括童年虐待、同伴伤害、社会隔离、情感缺失等的研究表明，年轻的时候多吃苦，反而会影响大脑发育。

具体表现为：早年生活中的困难或创伤（比如儿童时期遭遇虐待）可能会影响大脑中几个重要区域（例如与情绪、记忆和决策相关的区域），导致大脑的结构和功能发生改变，进而影响我们应对压力、做决策等方面的能力。而这些影响不仅取决于我们遭遇逆境的时间、频率和持续程度，还可能受到其他因素的影响，使得这个问题变得更复杂。

DOI:10.1038/s41380-024-02556-y

这让我们不禁思考：逆境到底是福还是祸？我们是否能够像线虫一样，通过某种方式把逆境变成健康和长寿的助推器？

答案并不简单。线虫的研究虽然带来了一线希望，但人类的身体和心理系统远比线虫复杂得多。一旦操作不当，这种‘逆境疗法’可能会带来心理健康和生活质量的风险。

不过也别太灰心，其实有些“逆境”也能让我们变得更强！线虫通过牺牲一些小小的神经元，让自己的生命进入了一个“逆境成长”的正循环，这给我们人类不少启发。对于我们来说，所谓的“逆境刺激”其实可以是一些对身体有益的小挑战，比如适量运动或者偶尔的间歇性禁食。这些看似“吃力不讨好”的做法，实际上可能成为激活我们身体自我修复和优化机制的“秘密武器”。

所以，当你下次遇到生活中的小挫折或小困难，不妨换个角度想想：这可能是你“变身”的机会呢！就像线虫“英雄”一样，说不定这些小挑战正是让我们闪闪发光的开始。别急着抱怨生活给了我们一颗柠檬，记得，我们可以把它变成酸甜可口的柠檬汽水！让我们一起带着线虫的“逆袭”精神，把每一次的“苦涩”变成成长的养分。

[1]Wang, Z., Zhang, Q., Jiang, Y.et al. ASI-RIM neuronal axis regulates systemic mitochondrial stress response via TGF-β signaling cascade. Nat Commun 15,8997 (2024). https://doi.org/10.1038/s41467-024-53093-9

[2]Vaidya N, Marquand AF, Nees F, Siehl S, Schumann G. The impact of psychosocial adversity on brain and behaviour: an overview of existing knowledge and directions for future research. Mol Psychiatry. 2024 Apr 24. doi: 10.1038/s41380-024-02556-y. Epub ahead of print. PMID: 38658773.