从Wernicke脑病到Korsakoff综合征｜疑难探究

论坛导读：Wernicke-Korsakoff综合征是硫胺素缺乏的常见并发症，主要见于酗酒者。这种综合征被经典地描述为由精神状态改变(即意识模糊或痴呆)、眼球震颤(或眼肌麻痹)和共济失调组成的临床三联征。然而，不到三分之一的患者出现这种完整的三联征。Wernicke-Korsakoff综合征是一个包含两种不同综合征的术语，Wernicke脑病和Korsakoff综合征。Wernicke脑病的特征是急性精神混乱状态，其临床特征通常是可逆的。而Korsakoff综合征的特征是虚构、记忆丧失和步态异常，如果Wernicke脑病没有得到充分治疗，这些通常是不可逆的。

在大约50%的Wernicke脑病患者中，硫胺素缺乏经常与严重的酒精使用障碍有关。长期饮酒会减少肠道对硫胺素的吸收。遗传易感性、不良饮食和肝脏储存硫胺素的能力下降是硫胺素缺乏的其他原因，也应排除在外。此外，长期胃肠外营养、严重营养不良、肝脏疾病、妊娠剧吐、恶性肿瘤、免疫缺陷综合征、严重神经性厌食症和甲状腺机能亢进也是非酒精性硫胺素缺乏症的原因，应排除为硫胺素缺乏症的原因。急性和慢性感染以及长期碳水化合物或葡萄糖摄入是硫胺素缺乏患者Wernicke脑病发展的其他触发因素。非酒精性Wernicke脑病患者的临床症状和影像学结果更有可能不同于酒精性Wernicke脑病患者。

硫胺素是能量代谢中几种关键酶的辅因子，包括转酮醇酶、α-酮戊二酸脱氢酶及丙酮酸脱氢酶。硫胺素的需求量取决于代谢率，在高代谢需求和高糖摄入时，其需求量最大。例如，易感患者在补充硫胺素前静脉给予葡萄糖可诱发Wernicke脑病。由于硫胺素在脑部能量利用中的作用，目前已有人提出硫胺素缺乏对高代谢需求和高硫胺素周转脑区的代谢有抑制作用，从而引起神经元损伤。血脑屏障破坏、N-甲基-D-门冬氨酸(N-methyl-D-aspartic, NMDA)受体介导的兴奋性毒性以及活性氧增加等事件均与硫胺素缺乏导致的神经毒性有关。

硫胺素缺乏的临床表现包括食欲不振、头晕、心动过速和膀胱潴留，可归因于抗胆碱能自主神经功能障碍，以及意识模糊或谵妄，这是Wernicke脑病典型三联征的一部分。Wernicke脑病的这些三联征被描述为眼球运动异常/眼外肌麻痹和/或眼球震颤、步态的共济失调以及意识模糊或谵妄。脑病的特征为明显定向障碍、漠不关心及注意力缺乏。眼球震颤、外直肌麻痹及共轭凝视麻痹提示动眼神经、展神经及前庭神经核病变。共济失调主要影响站立和步态，可能由多发性神经病、小脑受累及前庭功能障碍共同导致。大型病例系列研究(其中一些有神经病理学数据)发现，只有约1/3的患者可见典型三联征的所有表现，大多数患者仅有临床三联征中的1个或2个特征。缺乏一个或更多典型症状可能导致诊断不足。

一名20岁的孕妇，严重呕吐，推测为Wernicke脑病。Flair图像显示中脑导水管周围区域（A）、乳头体（B）和丘脑（C）的典型高信号。此外，患者在额顶皮质(D)有双侧对称性高信号，这在Wernicke脑病患者中也有报道。

Caine和他的同事提出了四个临床鉴别Wernicke脑病的具体标准，包括(I)饮食缺乏，(ii)动眼神经异常，(iii)小脑功能障碍，和(iv)精神状态改变或轻度记忆障碍。诊断要求存在如下4条Caine标准中的2条：膳食缺乏、眼动异常、小脑功能障碍、精神状态改变或轻度记忆损害。使用Caine标准中的任何两个都将大大提高诊断灵敏度，从40名患者中的9名(23%)提高到40名患者中的34名(85%)。还已知硫胺素缺乏会带来感染的风险，如肺炎、尿路感染、脓肿、脓胸和已知或未知来源的败血症。在最初的Wernicke脑病阶段，51%的患者报告了感染。这些感染可能是严重硫胺素缺乏的先兆，这已在选择的病例描述中表现为感染和乳酸酸中毒。感染会增加身体对硫胺素的利用，并可能在硫胺素储备不足的患者中引发Wernicke脑病。因此，在营养不良的患者中，感染可能是一种表现症状，也是硫胺素缺乏的一个复杂因素。

J Clin Med. 2022 Nov 15;11(22):6755.

Korsakoff、Wernicke和Bonhoeffer对Wernicke脑病和Korsakoff综合征的真正原因一无所知。只有在“硫胺素”或“维生素”的概念已经形成(1912年)，硫胺素被分离(1926年)和合成(1936年)之后，Wernicke脑病和Korsakoff综合征的病因才被完全阐明(1952年)。这一认识最终导致了一种非常有效的Wernicke脑病疗法：硫胺素替代疗法。尽管合成硫胺素在20世纪40年代已经可以用于医疗用途，并且硫胺素替代疗法的治疗效果的证据在1952年就已经提供，但是直到1966年才在Wernicke脑病中明确推荐硫胺素替代疗法。这种疗法极大地增加了Wernicke脑病患者的存活率，并产生了比以前所知更多的慢性Korsakoff综合征患者。

Korsakoff综合征是一种慢性健忘症，由未被识别或治疗不足的Wernicke脑病引起，由硫胺素(维生素B1)缺乏引起。Wernicke脑病和Korsakoff综合征的组合也被称为Wernicke-Korsakoff综合征。Wernicke-Korsakoff综合征主要与酒精成瘾有关，但也可能发生在其他硫胺素缺乏相关的疾病中。例如，接受减肥手术的患者或患有妊娠剧吐、神经性厌食症、克罗恩病慢性炎症或溃疡性结肠炎的患者。其他不太为人所知的原因是艾滋病毒、新型冠状病毒和其他病毒感染、细菌感染、姑息治疗中的晚期癌症和绝食。尽管对Wernicke-Korsakoff综合征患者的诊断和治疗已经基于对生物化学过程、临床表现、病理解剖和神经影像学发现的研究进行了数十年的描述，但日常实践仍然显示出对这些患者的诊断和治疗具有挑战性。

Korsakoff综合征是患有Wernicke脑病，但没有接受硫胺素替代疗法的立即和充分治疗的患者的残留综合征。Korsakoff综合征最明显的症状是全面失忆，这可能是非常深刻的。结合其他认知和行为缺陷，通常以更严重的Korsakoff综合征形式出现，这可能对日常生活产生深远的影响。对Korsakoff综合征顺行性情景记忆缺陷的程度、模式和性质进行检查的研究极大地有助于描述人类记忆形成的概念，并认识到记忆不是单一的功能。此外，对Korsakoff综合征的研究表明间脑结构在记忆功能中起着至关重要的作用，从而刺激了对独立和独特的脑结构以及构成记忆过程的神经回路的研究。

Korsakoff综合征的诊断可根据虚构的遗忘型主要神经认知障碍的DSM-5标准进行。总的来说，Korsakoff综合征的特征是严重的顺行性，以及在较小程度上对陈述性知识的逆行性遗忘。Korsakoff综合征患者也可能难以正确识别事件的时间顺序。此外，许多患者有执行功能缺陷，如发起、计划、组织和调节行为的问题。由于对疾病的认识有限(疾病感缺失症)，患者自己往往没有意识到他们在日常生活中的问题。Korsakoff综合征患者可以表现出虚构，尽管每个患者的强度和频率不同。此外，Korsakoff综合征经常伴有周围神经病变。

急性Wernicke脑病的神经放射学特征，其最典型的前身是慢性酒精依赖。用活体MRI观察到的急性Wernicke脑病中受影响的脑区包括乳头体、导水管周围和脑室周围灰质、丘体和丘脑。这些受影响的地区通常是水肿，最好是可视化和量化的磁共振序列，突出这种组织。在急性WE期和受影响脑组织的水肿和炎症消退后，如果没有用硫胺素充分治疗，Wernicke脑病可能预示着Korsakoff综合征，其症状标志是整体性健忘症，即不能将新遇到的(情节性的)信息记在记忆中以供以后回忆或识别。

MRI可检测到的Korsakoff综合征的神经病理学与急性期有不同的神经放射学特征，可观察到选择性脑结构的组织收缩或萎缩，包括乳头体和丘脑以及脑室扩张，可能表明周围灰质核团的萎缩。除了乳头体和丘脑之外，对这些和其他已知的导致完全性健忘症的灰质结构的定量分析揭示了海马体中大量的双侧容量不足，以及Broca的内侧隔/斜角带中的中度不足。幕下也受到影响，表现为小脑半球、前上蚓部和脑桥的容量不足，导致步态和姿势的共济失调。

在非Wernicke-Korsakoff综合征酒精中毒的神经病理学背景下对Wernicke-Korsakoff综合征结构性脑改变的考虑揭示了一种容量缺陷的分级模式，从非Wernicke-Korsakoff综合征酒精中毒者的轻度到Wernicke-Korsakoff综合征的中度或重度，在乳头体、海马、丘脑、小脑和脑桥。急性、慢性和治疗Wernicke脑病中受影响的脑结构的发育和分辨率在大鼠的纵向MRI研究中得到验证，该研究模拟了大量饮酒和硫胺素耗竭和饱和的相互作用。MRI的神经放射学检查在急性Wernicke脑病的诊断中是有价值的，并且能够在体内追踪Wernicke脑病从急性病理阶段到硫胺素治疗消退或未经治疗进展为Korsakoff综合征的进展。此外，体内MRI有助于转化研究，以模拟导致Wernicke脑病发展、后遗症和治疗的先决条件。

一名急性35岁男性急性营养缺乏引起的WE。(A)侧脑室水平的轴向CT。(B–E)与CT水平相似的轴向MR图像。(B)质子密度加权图像。(C)T2加权后期回波快速自旋回波(FSE)图像。(D)流体衰减反转恢复(FLAIR)图像。(E)扩散加权图像(DWI)。注意穹窿和丘脑的高信号，特别是在D和E区，在C区较低，在A和b区病变不明显。

Wernicke-Korsakoff综合征包括一个急性可逆的部分称为Wernicke脑病，和一个慢性部分称为Korsakoff综合征，在某些患者中是可逆的，如Korsakoff最初所述。尽管它在一些环境中发病率很高，但快速、敏感的实验室检测是不可用的，并且广泛的临床症状使得诊断很困难。因此，Wernicke-Korsakoff综合征被诊断不足。Wernicke-Korsakoff综合征的死后患病率估计为1%–2%，而Wernicke-Korsakoff综合征神经病理学的临床患病率估计是基于眼部体征、共济失调和精神障碍“经典”三联征的急性Wernicke脑病或基于慢性健忘症的Korsakoff综合征的常规临床诊断的5到100倍。因此，对Wernicke-Korsakoff综合征的诊断标准进行了修订，以对出现任何认知或神经损害迹象的营养不良或酒精依赖者做出推定诊断。在流行病学得到充分研究的地方，有强有力的证据表明，Wernicke-Korsakoff综合征的发病率正在增加，这主要与社会经济因素有关。

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