暨南大学张雪娟/黄莹《AFM》：基于嗅区沉积调控和抗氧化策略的溶性液晶鼻喷雾剂用于改善帕金森病的治疗

帕金森病（PD）是一种日益严重的神经退行性疾病，以患者的高残疾率和死亡率为显著特征。据预测，到2030年，全球帕金森病患者数量将达到约1000万。帕金森病的临床症状如肢体静止震颤、肌肉僵硬和运动迟缓，认知障碍和精神障碍等严重影响患者的生存质量。左旋多巴（LDA）是治疗PD的一线用药，在改善帕金森病患者的生活质量方面发挥着至关重要的作用。然而，血脑屏障（BBB）严重阻碍了药物向大脑的递送，导致治疗效果不尽如人意。近年来，研究者们提出了基于鼻-脑递送系统的鼻喷雾剂，其可通过嗅球和三叉神经通路直接将药物递送至大脑，提高脑部递送效率，具有广阔的临床前景。然而，如何实现精准的嗅区沉积和长效滞留依然是鼻喷雾剂开发的挑战。

近日，暨南大学张雪娟副教授和黄莹副教授团队在Advanced Functional Materials上发表了题为“Lyotropic Liquid Crystalline Based Nasal Spray for Improved Parkinson’s Treatment: Enhanced Superior Nasal Tract Deposition and Antioxidation Strategy”的研究性论文。文章并列第一作者是暨南大学硕士生夏晓和博士生钟子乔。本研究构建了一种以溶致液晶（LLC）为基材的搭载帕金森病一线治疗药物LDA和抗氧化药物表没食子儿茶素没食子酸酯（EGCG）的原位凝胶鼻喷剂LDA-EGCG IN。基于粘度调控策略，该制剂的前体溶液喷出后精准沉积于嗅区，在遇到鼻粘液后发生相变形成凝胶，从而延长鼻腔滞留时间；通过由鼻到脑的递送策略，提高LDA的脑部递送效率，最终延缓帕金森病的进展。

【本文要点】

1.通过调节基质单油酸甘油酯（GMO）和溶剂N-甲基吡咯烷酮（NMP）的比例，改变前体溶液黏度，赋予其稳定的可喷雾性能，增加嗅区药物沉积率，同时改变凝胶的模量，赋予其自愈性，抵抗鼻纤毛清除。其中，具有中等黏度和适宜弹性模量的F7（GMO:NMP = 7:3，w/w），表现出最高的药物上鼻道沉积率和最长的喷雾稳定期，鼻纤毛清除时间延长3.1倍，作为优选处方用于后续的研究。

2.采用荧光成像技术观察通过鼻腔给药后不同时间点药物在大鼠脑内的分布情况。LLC原位凝胶粘附在鼻黏膜上延长了药物在鼻腔内的滞留时间，同时促进了药物通过嗅觉神经等途径进入脑组织。在不同脑组织切片上的荧光信号分布显示，随着时间的推移，荧光信号的强度不断增加，在嗅觉区观察到持续的高水平，表明药物通过上鼻道持续运输到嗅球区域。

3.通过构建PD动物模型，探究口服给药和不同制剂鼻喷给药对PD的治疗效果。通过一系列行为学方法，包括转棒疲劳实验、旷场实验、Morris水迷宫实验、高架十字迷宫实验和阿朴吗啡诱导健向旋转实验，分别对PD模型大鼠的运动平衡能力、自主运动行为、学习记忆能力、抑郁焦虑样症状、神经损伤程度进行考察。实验结果显示，LDA-EGCG IN组具有优异的治疗效果，显著改善了PD大鼠的运动能力和认知能力。且经鼻递送药物可有效降低给药剂量，LDA-SO IN组较5倍给药剂量的LDA PO组效果更佳；同等给药剂量下，LDA IN组比LDA-SO IN组得到更好的改善，说明LLC制剂的相转变特性和优异的喷雾性能可以帮助药物更好地利用鼻-脑递送发挥药效；LDA-EGCG IN组与LDA IN组相比疗效显著，证明LDA-EGCG联合使用在运动障碍、认知功能障碍等方面药效增强。

4.为了研究LDA-EGCG IN增强PD大鼠治疗效果的递送机制，采用SD大鼠为模型动物进行药动学研究，考察溶致液晶原位凝胶鼻喷剂的鼻脑递送效率。结果表明，鼻喷组LDA IN组LDA入脑迅速，其达峰时间（T_max）仅为LDA PO组的1/3，而其药物峰浓度（C_max）和药时曲线下面积（AUC_0-6h）分别约为LDA PO组的2倍和5倍，有效提高了LDA的脑部生物利用度。LDA IN组脑部多巴胺水平也显著持续高于LDA PO组。

5.为了研究LDA-EGCG IN增强PD大鼠治疗效果的内在机制，采用流式细胞术、MTT法进行考察，实验结果表明，EGCG可以通过降低ROS蓄积缓解PD模型细胞在过氧化环境中的损伤。蛋白质印迹和免疫组化等实验结果显示， LDA和EGCG联用可一定程度保护6-羟基多巴胺对纹状体和黑质中酪氨酸氢化酶阳性细胞的损伤。LDA和EGCG联用激活抗氧化信号通路Keap-Nrf2，减少对抗氧化基因DJ-1的损伤，降低TNF-α、IL-1β、IL-6、NF-κB等炎症因子水平，抑制神经炎症，延缓神经退行性进程。

6.最后，对LDA-EGCG IN进行了综合安全性评价，包括对人鼻黏膜上皮细胞的增殖毒性、溶血毒性、蟾蜍纤毛毒性、鼻腔黏膜刺激性、主要脏器指标、体重等，结果表明该制剂具备良好的安全性。

论文并列第一作者为暨南大学药学院硕士生夏晓和博士生钟子乔，论文通讯作者暨南大学药学院张雪娟副教授和黄莹副教授。暨南大学为论文第一完成单位，该研究得到国家自然科学基金，广州市基础研究计划2024年度广州市-暨南大学市校联合资助项目以及广东省自然科学基金的支持。

原文链接：

https://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/adfm.202411426