探寻布鲁菌病诊疗之路，新方案能否引领突破？

布鲁氏菌病（Brucellosis，简称布病）又称“波状热”，是由布鲁氏菌（Brucella）感染引起的人畜共患传染病，我国主要在北方地区流行，近年来南方地区的流行强度亦有所增加，局部地区时有疫情发生。布鲁氏菌病为《中华人民共和国传染病防治法》规定的乙类传染病。近日，南方医科大学南方医院彭劼教授分享“布鲁菌病诊疗方案解读”，感染前沿特将精华内容整理成文，以飨读者。

自1887年David Bruce医生首次从因布病死亡的士兵脾脏中分离出布氏菌以来，人类对布鲁氏菌病的认识和研究不断深入。1905年，中国首次在重庆报告了两例布病病例，标志着该病在中国的出现。随后，全球对布鲁氏菌病的防治工作逐渐加强，2006年世界卫生组织（WHO）发布了《Brucellosis in humans and animals》报告，全面介绍了布鲁氏菌病的流行情况和防治策略。

为了规范诊疗工作，中国卫生部于2012年发布了《布鲁氏菌病诊疗指南（试行）》，并在2017年由国内专家共同制定了《布鲁菌病诊疗专家共识》。针对布鲁氏菌性脊柱炎这一特殊类型，2022年发布了《布鲁氏菌性脊柱炎诊断及治疗专家共识》。最新的《布鲁菌病诊疗方案（2023年版）》于2023年发布，进一步完善了布鲁氏菌病的诊疗工作，以更好地应对当前疫情的挑战。

 传播途径 

1. 接触传播：皮肤黏膜直接接触带菌动物的组织（如胎盘或流产物等）、血液、尿液或乳汁等感染，也可通过间接接触污染的环境及物品感染。

2. 消化道传播：食用含菌的生奶、水及未加工熟的肉制品等食物感染。

3. 呼吸道传播：可通过吸入病菌污染环境中的气溶胶感染。

 易感人群 

人群普遍易感，农牧民、兽医、皮毛加工及屠宰工的感染率高。

 流行病学数据 

全球有近170个国家以及地区的人畜中存在布鲁氏菌病，中国疫区主要集中在牧区，但非牧区发病率持续上升，发病率的增加是诊断的改进和报告的增加的结果，而不是疾病流行率的实际增加。

 临床表现 

中国数据：2016年12月之前发表的68项研究涵盖了中国12842例人布鲁氏菌病患者，发现最常见的症状为发热（87%）、关节痛（66%）、疲劳（63%）、肌肉痛（56%）、多汗（55%）。受累器官包括肝（45%）、骨关节（22%）、呼吸道（13%）、睾丸或附睾（9%）、血细胞综合征（6%）、中枢神经系统（5%）。

土耳其数据：1998年1月至2007年9月the Department of Infectious Diseases and Clinical Microbiology of Yuzuncu Yif University Hospita收治的1028布病患者，显示最常见的症状为关节痛（73.7%）、发热（72.2%）、疲劳（71.2%）、多汗（64.8%）。受累器官为骨关节（25.3%）、中枢神经系统(5.6%)、睾丸或附睾（3.4%）、肝（2.7%）。

病例展示

♦ 李某某，男，60岁，高血压、冠心病，1年前硬膜下出血手术，右侧颅骨缺损，左侧肢体偏瘫。

♦ 反复咳嗽、咳痰半年余，加重伴咯血6天。

♦ 药物镇静，气管插管，F100%，PEEP 8cmH₂O，PC 16cmH₂O。

♦ 血气：PH值7.483、PCO₂ 30.0mmHg、PO₂ 47.7mmHg、OI 47.7mmHg。

♦ WBC 9.29x10⁹/L ，NEU% 86.8%，HGB 103g/L，PLT 278x10⁹/L。

♦ ALT 6U/L，AST 13U/L，TBIL 12.2μmol/L。

♦ CRP 84.65mg/L，PCT 4.730ng/mL。

 布病常识 

布鲁氏菌病是一种由革兰阴性杆菌引起的动物源性传染病，这种细菌需氧并主要寄生于细胞内。布鲁氏菌有多个种类，包括羊布鲁氏菌（主要影响绵羊、山羊和骆驼）、流产布鲁氏菌（主要影响牛）、猪布鲁氏菌（主要影响猪）以及犬布鲁氏菌（主要影响狗）。根据病程长短，布鲁氏菌病可分为急性（0-2个月）、亚急性（2-12个月）和慢性（超过12个月）三种类型，且存在复发的可能。

在诊断布鲁氏菌病时，主要采用以下两种标准：

（1）在血液、骨髓或脑脊液和其他体液或组织样本中分离布鲁氏菌。

（2）兼容的临床表现，如关节痛、发烧、出汗、寒战、头痛和不适，通过检测到显著滴度的特异性抗体和/或在2或3周的血清标本中抗体滴度至少上升4倍。布氏杆菌凝集实验（STA）>1:160。

血清学诊断试验 

虎红平板凝集试验：以其操作简单、快速、高敏感度和低成本成为布鲁氏菌检测的理想快筛工具。然而，该试验在高抗体浓度时可能出现前带现象，导致非凝集结果；同时，存在非特异性凝集反应的风险。为克服这些限制，研究者提出了抗原酸化的改进方法。经过优化，虎红平板凝集试验的准确性和可靠性得以提升，为布鲁氏菌的快速筛查提供了更加有效的工具。

试管凝集试验：半定量试验方法，利用布鲁氏菌作为抗原液，与按梯度稀释受检血清进行混合敏感性高，对于布病的快速诊断有较高的价值，但特异性差，甚至无法区分是既往感染还是现患感染。

ELISA：利用稀释后的患者血清与特异性抗原结合来测定特定免疫球蛋白。其中，IgM在感染初期迅速上升，表明急性期感染；而IgG则在感染第4周开始升高，反映亚急性或慢性感染。ELISA作为试管凝集试验的补充，成为复杂和慢性病例中血清学检查的优选方法，为医生提供了重要的诊断依据。

抗人免疫球蛋白试验：是诊断布鲁氏菌感染的重要血清学方法，尤其对于慢性病例和感染后复发患者。该试验能检测慢性布病患者中的阻断抗体，避免试管凝集试验、ELISA等因阻断抗体导致的假阴性结果。它还能识别非凝集反应中的不完全抗体，提高诊断准确性。

 血清学结果解读 

布鲁氏菌病的血清学诊断不能提供微生物存在的直接证据。在慢性感染、再感染和复发的情况下，以及流行地区很多人体内有布鲁氏菌抗体的情况下，血清学检查结果的解读可能较困难。

需建立认可的诊断标准，例如非流行地区SAT阳性滴度>1:160，流行地区>1:320。联合使用2种血清学检查可能有助于提高诊断的可能性。

 细菌培养 

布鲁菌病细菌培养的阳性率受多种因素影响。首先，标本来源是关键，骨髓样本的阳性率最高，而脑脊液样本的阳性率最低。其次，培养周期长，需要耐心等待结果。最后，慢性病患者由于病程长，细菌载量可能较低，导致阳性率更低。因此，在诊断布鲁菌病时，应综合考虑标本种类和疾病分期，以提高诊断准确性。

 分子生物学检测 

PCR技术：针对IS711或IS650、16S-23SrRNA片段、BCPS31和omp2a基因的PCR可以用作培养产物的菌种鉴定，也可直接用于临床标本的鉴定。该方法快速、敏感、安全性较高，但由于PCR尚未标准化，在临床上的应用还需验证，尚不使用于常规检测。

NGS：检出病原菌速度快，感染通量高，起始样本量低，对文库片段或扩增子“无偏倚”测序，样本清洁性要求低，无微生物种类限制。

 治疗方案 

推荐意见：早期、联合、足量、足疗程，必要时延长疗程，以防止复发及慢性化；有合并症或特殊人群推荐方案；复发病例按照原方案再治疗1疗程。

治疗原则和目标

布鲁氏菌病的治疗旨在有效控制疾病、预防并发症、复发、后遗症和死亡。

内科治疗

治疗布鲁氏菌病通常选用在酸性细胞内环境中有活性的抗生素，如多西环素和利福平。由于单药治疗复发率高，因此通常采取联合治疗的方案。

对于不伴脊柱炎、神经布鲁氏菌病或心内膜炎所致局部病变的布鲁氏菌病成人患者，首选方案是多西环素联合氨基糖苷类。对于存在脊柱炎的成人和8岁以上儿童患者，推荐给予链霉素或庆大霉素联合多西环素和利福平治疗至少12周。其他二三线治疗药物选择包括氟喹诺酮类和复方磺胺甲噁唑，但通常需要联合多西环素以及利福平。

根据患者病情和药物反应，可能需要延长治疗期以确保疾病得到完全控制。

外科手术治疗

对于脊柱不稳固、持续性或进展性神经功能障碍、椎体塌陷、硬膜外或椎旁局限性脓肿的脊柱炎患者，可能需要外科手术治疗。

心内膜炎患者大多需要手术联合治疗，以便获得最佳治愈机会。所有布鲁氏菌心内膜炎患者均应接受外科会诊，并根据病情和医生建议采取相应手术治疗。

特殊人群治疗

在孕妇治疗中，需要特别考虑药物对胎儿的影响。例如，妊娠期禁用四环素类药物。因此，在治疗孕妇时，应选择其他对母婴安全的抗生素。

对于儿童患者，也需要根据年龄和体重等因素调整药物剂量和种类。在选择抗生素时，应优先考虑对儿童安全有效的药物。

 警惕复发/治疗失败 

复发/治疗失败概率：口服方案为4.6%-24%，口服/非肠道方案为5%至8%，复发治疗失败病例多因治疗依从性较差，未满疗程停药，而非耐药菌的产生。

一项75例布病患者的研究，发现感染复发患者分离株的MIC与原始分离株的MIC没有区别，这表明，初始和随后的抗生素敏感性不会影响布鲁氏菌病患者的复发

值得注意的是，目前缺乏评估疗效或预测复发的指标，经过规律治疗后仍有部分患者SAT滴度仍有阳性。

 预防 

布鲁菌病预防需多方面措施，牲畜接种布病疫苗，职业人群强化个人防护，严格管理病畜以防扩散。加强健康教育，提高公众防病意识，并通过行为干预减少感染风险。

对于暴露后情况，可给予利福平（600mg/次，1次/天，口服）联合多西环素（100mg/次，2次/天，口服）或复方磺胺甲噁唑片（2片/次，2次/天，口服），21天。

 总结 

流行病变化：由牧区向半牧半农区甚至农区转化，由聚集暴发向散在发病转化。

实验室检查：不完美但不可或缺。现有血清学、分子生物学指标不是理想的评估疗效或预测预后的指标，需互相配合使用。

诊断：流行病学+临床表现+筛查试验+确诊试验。

治疗：最佳方案、疗程待定；复发。