不同拮抗剂在促性腺激素释放激素拮抗剂方案中的应用！

【摘要】

目的 比较促性腺激素释放激素拮抗剂（GnRH-ant）方案中使用国产西曲瑞克与进口加尼瑞克的IVF/ICSI-ET临床结局。 

方法  收集2022年12月至2023年8月在我院采用拮抗剂方案行IVF/ICSI-ET助孕治疗的340个周期临床资料，根据患者药物使用情况分为西曲瑞克组（n=170）和加尼瑞克组（n=170），比较两组患者的基本资料、促排卵情况及临床妊娠结局。 

结果  两组患者的年龄、体质量指数(BMI)、基础性激素水平等基本资料比较均无显著性差异（P＞0.05）。两组患者的Gn天数、Gn用量、HCG日性激素水平、获卵数、MⅡ卵数、总受精率、卵裂期优胚数、囊胚形成数、优质囊胚数、中重度卵巢过度刺激综合征(OHSS)发生率、LH升高（＞10 U/L）率、HCG日LH＜1 U/L发生率比较均无显著性差异（P＞0.05）。与加尼瑞克组比较，西曲瑞克组拮抗剂总费用显著降低[(1 383.49±495.71)元 vs. (1 762.22±608.66)元，P＜0.05]。西曲瑞克组鲜胚移植61个周期，加尼瑞克组鲜胚移植56个周期，两组鲜胚移植周期的妊娠结局指标（HCG阳性率、临床妊娠率、种植率、多胎率、异位妊娠率、早期流产率）比较均无显著性差异（P>0.05）。 

结论  国产西曲瑞克和进口加尼瑞克用于拮抗剂方案促排卵治疗时，两者具有相似的抑制早排卵效果和良好临床妊娠结局，国产西曲瑞克治疗药物费用较低，临床实践中可以根据患者的具体情况和经济条件进行综合评价。

近年来，促性腺激素释放激素拮抗剂（GnRH-ant）方案逐渐成为辅助生殖技术促排卵的主流方案，其促排时间短、患者依从性高以及发生卵巢过度刺激综合征（OHSS）风险降低。与促性腺激素释放激素激动剂（GnRH-a）方案作用机制不同，GnRH-ant能竞争性结合GnRH受体并抑制GnRH的分泌，有效避免LH峰过早出现。

2020年欧洲人类生殖与胚胎学会（ESHRE）指南及2022年中国《辅助生殖领域拮抗剂方案标准化应用专家共识》推荐拮抗剂方案适用于ART助孕的各类人群（包括卵巢低反应、正常反应、高反应人群）。目前，使用较多的GnRH-ant药物有西曲瑞克和加尼瑞克。本研究观察IVF/ICSI-ET助孕治疗过程中应用醋酸加尼瑞克和注射用西曲瑞克的临床结局，为辅助生殖助孕治疗中拮抗剂方案的临床应用提供更多依据。

资料和方法

一、研究对象

选择2022年12月至2023年8月在我院行IVF/ICSI-ET助孕治疗的340个周期为研究对象，对其临床资料进行回顾性分析。

纳入标准：（1）促排卵方案均为常规拮抗剂方案；（2）年龄范围20~40岁。

排除标准：（1）存在重度子宫内膜异位症、严重输卵管积水、严重内外科疾病等影响妊娠的基础疾病者；（2）因各种原因取卵前取消周期者；（3）病例资料不完整者。

根据拮抗剂方案中所使用药物的不同分为西曲瑞克组（n=170）和加尼瑞克组（n=170）。

二、研究方法 

1.拮抗剂方案：在月经来潮前第2~3天根据患者情况确定Gn剂量进行促排卵治疗，根据阴道B超监测结果、血清激素水平调整剂量。采用拮抗剂固定方案或灵活方案促排卵：固定方案于促排卵第5~6天时添加GnRH-ant，灵活方案则当主导卵泡直径达12~14 mm时或雌激素水平≥1 835 pmol/L添加GnRH-ant。

添加GnRH-ant的具体操作为皮下注射国产西曲瑞克（注射用醋酸西曲瑞克，丽曲欣；珠海丽珠）0.25 mg或进口加尼瑞克（醋酸加尼瑞克注射液，欧加利；默沙东，美国）0.25 mg直至HCG日。B超监测至少2个卵泡直径≥18 mm或3个卵泡直径≥17 mm时进行HCG单扳机或双板机：肌肉注射HCG（艾泽；默克雪兰诺，德国）250 µg扳机，或使用GnRH激动剂（醋酸曲普瑞林注射液；辉凌，德国）0.2 mg联合国产HCG（珠海丽珠）2 000 U双板机。扳机后36 h在经阴道超声引导下取卵。

2. 胚胎移植及黄体支持：根据男方精液情况和既往IVF情况决定行IVF或ICSI受精，行常规胚胎培养。按照我中心常规操作行黄体支持：取卵日开始口服地屈孕酮（达芙通；雅培，美国）10 mg，3次/d，以及阴道给药微粒化黄体酮胶囊（安琪坦；博赏，比利时）0.2 g，3次/d。取卵后第3天或第5天行新鲜胚胎移植。 

三、观察指标

1.一般资料：包括两组患者的年龄、不孕年限、体质量指数(BMI)、基础性激素水平、抗苗勒管激素(AMH)水平、基础窦卵泡数(AFC)。

2.促排卵情况及胚胎发育指标：Gn天数及Gn总量，HCG日FSH、LH、E2、P水平，拮抗剂用量、中重度OHSS发生率、获卵数、MⅡ卵数、总受精率、卵裂期优胚数及囊胚发育情况（囊胚形成数、优质囊胚数），LH升高率、HCG日LH＜1 U/L发生率。LH升高指添加GnRH-ant后至达到扳机标准前出现LH水平升高（＞10 U/L）。

3.妊娠结局指标：HCG阳性率、临床妊娠率、早期流产率、异位妊娠率及多胎率。HCG阳性指胚胎移植后12~14 d检测血清β-HCG水平，HCG>25 U/L；临床妊娠指胚胎移植后28 d行B超检查，宫腔内可见妊娠囊。

四、统计学方法

数据使用SPSS 23.0统计软件进行分析。符合正态分布的计量资料以（X±s）表示，组间比较采用独立样本t检验；计数资料以例数和百分率(%)的形式表示，组间比较采用χ2检验或Fisher确切概率法。P＜0.05为差异有统计学意义。

结    果

一、两组患者的基本资料

本研究共纳入340个周期，西曲瑞克组和加尼瑞克组各170个周期。两组患者的年龄、不孕年限、BMI、AFC、AMH比较均无显著性差异（P>0.05）；两组间的基础卵泡刺激素（bFSH）、基础黄体生成素(bLH)、基础雌二醇(bE2)、基础孕酮(bP)比较亦均无显著性差异（P>0.05）（表1）。提示两组具有可比性。

（表1）

二、两组患者的促排卵情况

两组间的Gn天数、Gn用量、HCG日激素水平、获卵数、MⅡ卵数、总受精率、卵裂期优胚数、囊胚形成数、优质囊胚数、中重度OHSS发生率、LH升高率及HCG日LH＜1 U/L发生率比较均无显著性差异（P＞0.05）；与加尼瑞克组相比，西曲瑞克组拮抗剂使用总费用显著降低（P＜0.05）（表2）。两组均无因卵泡早排而取消取卵周期者。

（表2）

三、两组患者新鲜周期胚胎移植临床妊娠结局比较

西曲瑞克组中共61个周期进行鲜胚移植，加尼瑞克组中共56个周期进行鲜胚移植。两组鲜胚移植周期的移植胚胎数、移植日内膜厚度、种植率、HCG阳性率、临床妊娠率、早期流产率、异位妊娠率及多胎率比较均未表现出显著性差异（P>0.05）（表3）。

（表3）

讨   论

近年来，GnRH-ant方案越来越多地用于IVF/ICSI诱导排卵治疗，GnRH-ant方案不会导致与GnRH激动剂方案相关的垂体抑制，具有更温和的刺激和更短的给药时间，且OHSS发生风险低、临床妊娠率与GnRH激动剂方案相当。本研究比较了拮抗剂方案中使用国产西曲瑞克和进口加尼瑞克对不孕症患者促排卵情况及ART助孕治疗结局的影响，发现两者具有相似的药物效能，均可获得良好的临床妊娠结局，为临床实践中寻找安全、有效且经济的拮抗剂用药方案提供了参考。

既往有文献提出GnRH-ant方案中使用不同类型和剂量的拮抗剂药物对冻融胚胎移植后的临床妊娠结局无明显影响。张俊等、水丽君等比较了西曲瑞克和加尼瑞克在拮抗剂方案中的助孕效果，结果表明二者均可获得良好的妊娠结局。本研究中使用西曲瑞克和加尼瑞克的两组患者的获卵数、受精率、优质胚胎数、胚胎种植率、临床妊娠率、流产率等比较均无显著性差异（P＞0.05）。本研究结果还显示，西曲瑞克组每周期使用的西曲瑞克总费用显著低于加尼瑞克组的拮抗剂药物费用，但整体的药物经济学效应还需要进一步评估。

由于缺乏前期的降调节作用，GnRH-ant方案中仍可能出现内源性的LH水平升高，继而发生自发排卵或过早黄素化。多数研究定义早发LH峰指在成熟卵泡排卵前LH≥10 U/L，伴或不伴P水平的升高；也有定义为扳机前LH水平超过基础值的2.5倍。既往有研究报道拮抗剂方案中早发LH峰发生率约为2.16%。有研究表明使用GnRH-ant方案进行促排卵治疗的周期中出现LH过早升高以及早发排卵现象与优质卵泡数量减少、卵子质量下降有关，还可影响子宫内膜容受性，但目前仍存在争议。

本研究中两组LH＞10 U/L的比例在1.0%~1.2%之间，HCG日LH＜1 U/L的比例在7.5%~8.5%之间，两组间发生率均无显著性差异；且两组均无发生卵泡早排的周期，认为两组可达到相似的抑制排卵效果。Shoham等在研究中提到“LH治疗窗”的概念，认为过高的LH或过低的LH均可能对促排卵结局产生不良影响；但治疗窗的范围与临床结局之间的关系仍不明确。LH水平过低，E2合成不足，可能导致卵泡发育不良；HCG日LH＜1 U/L是否会对促排卵及妊娠结局产生重要影响仍需进一步探讨。

近年来，GnRH-ant方案因其卵巢刺激时间短、Gn用量少、可显著降低OHSS发生率等优势，已成为国内助孕治疗的主流方案。有研究表明，拮抗剂方案的中重度OHSS发生率为1.2%~14.3%。本研究对两种拮抗剂药物使用后的中重度OHSS发生率进行了比较，结果显示两组的中重度OHSS发生率相似，且总体发生率都较低；这与夏婷婷等的研究结果相似。但在促排卵过程中，我们仍需要对OHSS高危患者有早期识别和认知，本中心通过个体化选择方案，谨慎选择促排卵药物及剂量，降低患者发生OHSS的风险，从而提高患者临床妊娠结局。

但本研究作为单中心的回顾性研究，存在样本量较少、数据来源单一等局限性。虽然两组的基本资料（包括年龄、BMI、AFC、AMH等）无显著性差异，组间具有可比性，但本研究未对这些参数进行进一步的分层分析，如不同年龄组及不同卵巢反应性患者中，两种药物的应用是否存在差异等；并且本研究未对移植胚胎类型、数量及质量进行分析，存在较多的混杂因素，因此，未来还需要增加样本量、与多中心合作开展临床随机对照研究加以验证。

综上所述，本研究比较了两种拮抗剂药物在GnRH-ant方案中的应用，研究结果表明国产西曲瑞克和进口加尼瑞克具有相似的抑制排卵效果和良好的妊娠结局，且使用国产西曲瑞克时药物费用较低。在临床实践中，可以根据患者的具体情况和经济条件进行综合评价后做出用药选择。

文章来源：何芳芳，胡文惠.不同拮抗剂在促性腺激素释放激素拮抗剂方案中的应用[J].生殖医学杂志，2024,33(9):1198-1202.